湖北地區(qū)云南白藥膠囊上市后安全性再評(píng)價(jià)

徐 松 ，吳星火 ，陸 林 ，葉哲偉 ，王顯勛 ，李蜀豫 ，李明輝 ，姚忠軍 ，余永桂 ，王洪林 ，廉 凱 ，陳秀記 ，胡森懋 ，闕祥勇 ，方向明 ，劉 融 ，田 鵬 ，周宏斌

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢 430000； 2.湖北省中山醫(yī)院·湖北省第三人民醫(yī)院，湖北 武漢 430000； 3.湖北省武漢市第五醫(yī)院，湖北 武漢 430000； 4.湖北省十堰市太和醫(yī)院，湖北 十堰442000； 5.湖北省十堰市人民醫(yī)院，湖北 十堰 442000； 6.湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 442000；7.三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院，湖北 宜昌 443000； 8.湖北省武漢市普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430000； 9.湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院，湖北 宜昌 443000）

云南白藥是彝族名醫(yī)曲煥章于1902年發(fā)明創(chuàng)制的中藥配方，現(xiàn)屬國(guó)家保密配方，由散劑改良為膠囊劑后服用方便，劑量易掌握[1]。由于云南白藥膠囊同時(shí)具有止血、愈傷、抗炎消腫、活血化瘀、止痛等多重藥理功效[2]，故被廣泛應(yīng)用于各類跌打損傷、骨折、瘀血腫痛、手術(shù)出血等病癥[3－5]，用于骨科、外科、消化科、婦科等多科室疾病療效滿意，深受歡迎。本研究中通過(guò)收集湖北地區(qū)9家醫(yī)院2015年6月至2016年12月服用云南白藥膠囊患者的臨床資料，分析期間不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、發(fā)生率、發(fā)生原因等，綜合評(píng)價(jià)云南白藥膠囊在這9家醫(yī)院使用的安全性，提出合理用藥建議，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

湖北地區(qū)9家醫(yī)院2015年6月至2016年12月共1 694例患者服用云南白藥膠囊，主要集中在骨科與消化科。以出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者作為重點(diǎn)研究對(duì)象，涉及醫(yī)院、科室及病例數(shù)見(jiàn)表1。

表1 湖北地區(qū)9家參研醫(yī)院科室及病例數(shù)分布（例）

注：武漢協(xié)和醫(yī)院指華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，宜昌仁和醫(yī)院指三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院。 包括肛腸科，下表同。

1.2 方法

采用巢式病例對(duì)照研究方法，以集中監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者作為“病例”，以未發(fā)生不良反應(yīng)的患者作為“對(duì)照”，收集所有患者的臨床資料及其他特征，進(jìn)行病例對(duì)照研究[6]。由于入組患者病情各不相同，服用云南白藥膠囊的療程由負(fù)責(zé)該項(xiàng)臨床研究的研究者確定，在服藥期間，需每天記錄不良事件／不良反應(yīng)的發(fā)生情況；用藥結(jié)束后第14天進(jìn)行隨訪，以觀察遲發(fā)性不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

詳見(jiàn)表2。納入患者中，351例來(lái)自門診，其余來(lái)自住院部；原患疾病 16.21%的患者有，79.88%的患者無(wú)，3.91%的患者不詳。

2.2 患者主要病癥與合并用藥分布

表2 服用云南白藥膠囊各科室患者基本情況

患者病癥以跌打損傷最多，其次是瘀血腫痛、軟組織挫傷閉合性骨折，以及手術(shù)出血、潰瘍病出血及其他一些出血性疾病，詳見(jiàn)表3。治療期間有合并用藥的病例為1 449例，占85.54%；無(wú)合并用藥及合并用藥情況不詳?shù)膬H245例，占14.46%，詳見(jiàn)表4。

2.3 不良反應(yīng)與判定結(jié)果

研究期間共收集到不良反應(yīng)35例，其中骨科25例，婦科5例，外科5例，且嚴(yán)重程度均為輕度，未出現(xiàn)中度和重度不良反應(yīng)。根據(jù)我國(guó)6級(jí)法對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行判定，11例與云南白藥膠囊可能無(wú)關(guān)，6例待評(píng)價(jià)，18例無(wú)法評(píng)價(jià)，詳見(jiàn)表5。根據(jù)APS評(píng)分法對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行判定，有1例很可能是不良反應(yīng)，13例有可能是不良反應(yīng)，21例不可能是不良反應(yīng)，詳見(jiàn)表6。不良反應(yīng)評(píng)定專家委員會(huì)從中最終判定出13例與云南白藥膠囊“可能有關(guān)”的不良反應(yīng)，均為輕度，末次用藥后14 d隨訪不良反應(yīng)均消失。詳見(jiàn)表7。這13例不良反應(yīng)中均有合并用藥。

表5 我國(guó)6級(jí)法不良反應(yīng)判定結(jié)果（例，n＝35）

表6 APS評(píng)分法不良反應(yīng)判定結(jié)果（例，n＝35）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

在13例被認(rèn)定為與云南白藥膠囊“可能有關(guān)”的不良反應(yīng)中，有4例在用藥24 h內(nèi)發(fā)生，2例在用藥24～48 h內(nèi)發(fā)生，2例在用藥48～72 h內(nèi)發(fā)生，4例在用藥72 h至1周內(nèi)發(fā)生，1例在服藥1～2周內(nèi)發(fā)生，未觀察到服藥2周后發(fā)生的不良反應(yīng)。

2.5 各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況

云南白藥膠囊主要不良反應(yīng)類型為胃腸系統(tǒng)疾病(10例，0.59%），全身性疾病及給藥部位反應(yīng)(2例，0.12% ），免疫系統(tǒng)疾?。? 例，0.06% ），皮膚及皮下組織類（2例，0.12%）等，均為說(shuō)明書中已載明的可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)類型。

2.6 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸

13例不良反應(yīng)中，通過(guò)減量服用、停藥或采取其他措施后，12例患者癥狀消失，1例患者癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)1例傷殘或死亡。在收集到的1 694例患者中，云南白藥膠囊有合并用藥的情況下出現(xiàn)不良反應(yīng)13例，其發(fā)生率為 0.898% 。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生原因分析

班炳坤等[7]在多年臨床工作中發(fā)現(xiàn)了1例口服云南白藥膠囊后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)，初步排除該不良反應(yīng)由原患疾病和其他藥品引起，其不良反應(yīng)癥狀與云南白藥膠囊藥品說(shuō)明書中記載相似，故認(rèn)為可能是云南白藥膠囊中的某種成分導(dǎo)致了過(guò)敏樣反應(yīng)。提示用藥前需充分了解患者的過(guò)敏史，并嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書的用法用量用藥，超劑量用藥可能會(huì)給患者的身體帶來(lái)嚴(yán)重危害[8]。孫成山[9]報(bào)道，酚妥拉明聯(lián)合云南白藥膠囊止血作用明顯，臨床效果良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，故臨床可以通過(guò)聯(lián)合用藥提高療效。李長(zhǎng)英等[10]分析了1979年至2012年由云南白藥膠囊導(dǎo)致的38例不良反應(yīng)，其中大多為過(guò)敏反應(yīng)，其原因可能是服藥劑量過(guò)大，藥物中的某些成分引起了毒性反應(yīng)或機(jī)體對(duì)藥用有效成分發(fā)生抗原抗體的排斥反應(yīng)。從臨床使用整體情況來(lái)看，云南白藥膠囊引起的嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)極少見(jiàn)。

表7 不良反應(yīng)評(píng)定專家委員會(huì)判定結(jié)果為“可能相關(guān)”患者情況

3.2 合理應(yīng)用注意事項(xiàng)

云南白藥膠囊藥品說(shuō)明書中的不良反應(yīng)為，極少數(shù)患者服藥后可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏性藥疹、胸悶、心慌、惡心嘔吐、全身奇癢，以及軀干及四肢等部位出現(xiàn)蕁麻疹[11]。與本研究中13例患者發(fā)生的不良反應(yīng)系統(tǒng)疾病一致，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重和罕見(jiàn)不良反應(yīng)。本次監(jiān)測(cè)中胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)（惡心、嘔吐、胃部不適）最多，這提示用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史、用藥史與伴隨疾病，合理用藥是防止不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵。發(fā)生不良反應(yīng)的大多數(shù)原因是超劑量或短時(shí)間內(nèi)反復(fù)使用云南白藥[12]，故必須嚴(yán)格遵醫(yī)囑或在藥師指導(dǎo)下應(yīng)用，切不可擅自改變劑量。為提高云南白藥膠囊的應(yīng)用安全性，建議嚴(yán)格按照常規(guī)劑量、有限時(shí)間內(nèi)使用，過(guò)敏性體質(zhì)患者（如有青霉素類藥物和磺胺類藥物過(guò)敏史者）應(yīng)慎用或禁用[13－14]。使用云南白藥膠囊曾發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者應(yīng)避免再次使用。

本研究中綜合患者的用藥情況并進(jìn)行隨訪，在1 694例患者中有13例患者發(fā)生不良反應(yīng)，通過(guò)減量服用、停藥或采取其他措施后，12例轉(zhuǎn)歸為消失，1例為好轉(zhuǎn)。本研究中13例不良反應(yīng)有不同程度的合并用藥，聯(lián)用的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.898%，根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）推薦，屬偶見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率為0.1% ～1%）。因此，云南白藥膠囊在本次調(diào)研的9家醫(yī)院中的使用相對(duì)安全。本研究結(jié)果提示，要提高臨床用藥的安全意識(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵照藥品說(shuō)明書用藥，需要時(shí)可與其他藥物合理聯(lián)用，加強(qiáng)患者的用藥指導(dǎo)，防止不良反應(yīng)發(fā)生。