糖尿病周圍神經(jīng)病變不同給藥方案的成本－效果比較

陳巧輝，陳德志，蘇寶燕，王佳坤，陳志民

（中國人民解放軍第九一 醫(yī)院藥學(xué)科，福建 泉州 362000）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病常見慢性并發(fā)癥，2013年的調(diào)查顯示，3.47億糖尿病患者中DPN發(fā)病率高達(dá)60% ～70%。其發(fā)病隱匿，且隨著病程的延長，治療越發(fā)困難，臨床主要表現(xiàn)為肢端感覺異常、肢體疼痛麻木、肢體乏力，嚴(yán)重者有發(fā)生足部潰瘍和截肢的風(fēng)險(xiǎn)，已成為糖尿病致殘致死的主要原因[1]。由于DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情多變，臨床用藥方案較多，效果不一，為了探尋經(jīng)濟(jì)效佳的治療方案，本研究中采用回顧性分析方法，比較了3種DPN給藥方案的臨床療效，并采用成本－效果分析法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，為臨床選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨柑峁﹨⒖肌，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；具有DPN的臨床表現(xiàn)，包括肢體感覺麻木、針刺感、蟻行感或燒灼樣疼痛、閃痛及刀割樣疼痛等；深感覺減退，跟腱反射、膝腱反射減弱、消失等；肌電圖（EMG）檢查提示正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛骨神經(jīng)傳導(dǎo)速率減慢；初診為DPN。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病所致外周神經(jīng)病變；精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；嚴(yán)重肝、腎功能障礙及嚴(yán)重臟器病變；對本研究所用藥物過敏；未按療程完成治療或服藥依從性較差。

1.2 病例選擇與分組

選取我院內(nèi)分泌科2016年1月至2017年3月收治的DPN患者120例，根據(jù)治療方案的不同分為A組、B組和C組，各40例。3組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 3組患者一般資料比較（n＝40）

1.3 方法

3組患者均嚴(yán)格控制飲食，同時(shí)給予胰島素和口服降糖藥基礎(chǔ)治療，血糖控制穩(wěn)定并持續(xù)1個(gè)月以上；均使用硫辛酸注射液（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20065201，規(guī)格為每支 12 mL ∶0.3 g）600 mg 加0.9%氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H34023608，規(guī)格為每瓶 250 mL）250 mL靜脈滴注，每日1次。在此基礎(chǔ)上，B組加用甲鈷胺注射液（日本衛(wèi)材株式會(huì)社，進(jìn)口藥品注冊證號BX20010196，規(guī)格為每支 500 μg）500 μg，肌肉注射，每日 1 次；C 組加服依帕司他片（山東達(dá)因海洋生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20050893，規(guī)格為每片 50 mg）50 mg，每日3次。3組療程均為28 d，治療期間不使用其他擴(kuò)血管藥物及神經(jīng)營養(yǎng)藥物。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：自覺癥狀消失，膝跟腱反射基本恢復(fù)正常，振動(dòng)覺恢復(fù)正常，正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速率較前增加5 m／s以上或恢復(fù)正常；有效：自覺癥狀改善，膝腱反射、振動(dòng)覺好轉(zhuǎn)，正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速率較前增加，但幅度小于5 m／s；無效：自覺癥狀無好轉(zhuǎn)，膝腱反射、振動(dòng)覺無改善，正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的傳導(dǎo)速率無變化?？傆行В斤@效＋有效。

1.5 成本確定及成本－效果評價(jià)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本包括在實(shí)施某一藥物治療方案時(shí)所需要投入和消耗的所有資源，包含直接成本、間接成本和隱性成本[3]。本研究中，所有患者的間接成本、隱性成本均可忽略不計(jì)，只有使用的藥物有所不同，因此成本只計(jì)算3組患者治療周期內(nèi)藥品價(jià)格即可[4]。成本－效果分析是以特定治療目的或臨床效果為指標(biāo)，分析不同治療方案獲得單位健康產(chǎn)出所需成本的決策方法。成本－效果比越小，該方案越具有經(jīng)濟(jì)性[5]。增量成本－效果比（Δ C／Δ E）是以最低成本為參照，其他方案與之對比而得。比值最小的價(jià)值效應(yīng)最大，給藥方案最優(yōu)，該方案的實(shí)際意義就會(huì)越大[6]。在進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析時(shí)，存在較多無法控制的因素，會(huì)影響分析結(jié)果的有效性和準(zhǔn)確性。應(yīng)用敏感度分析能驗(yàn)證相關(guān)因素影響分析結(jié)果的程度[5]。本研究假設(shè)藥品費(fèi)用下調(diào)10%，對獲得成本－效果分析結(jié)果進(jìn)行敏感度分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 療效及安全性評價(jià)

結(jié)果見表2和表3。3組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)，肝、腎功能及血常規(guī)等指標(biāo)均無異常。

表2 3組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速率變化比較（s，m／s，n＝40）

表2 3組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速率變化比較（s，m／s，n＝40）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05；與 A 組治療后比較，＃P ＜0.05。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 感覺神經(jīng)組別 時(shí)間A組B組C組治療前治療后治療前治療后治療前治療后正中神經(jīng)39.4 ± 2.3 42.5 ± 1.9 39.2 ± 2.6 47.1 ± 2.3 ＃40.7 ± 2.0 48.7 ± 2.5 ＃腓總神經(jīng)40.2 ± 2.6 43.8 ± 2.3 40.5 ± 2.3 48.2 ± 2.5 ＃39.7 ± 2.7 48.5 ± 2.1 ＃正中神經(jīng)37.9 ± 2.3 42.2 ± 2.6 38.2 ± 2.7 46.9 ± 3.2 ＃37.9 ± 2.6 47.2 ± 2.4 ＃腓總神經(jīng)38.4 ± 3.1 41.9 ± 2.7 37.5 ± 3.2 45.4 ± 2.1 ＃37.7 ± 2.8 45.2 ± 2.1 ＃

表3 3組患者臨床療效比較[例（%），n＝40]

2.2 藥品成本－效果及敏感度分析

依據(jù)我院2016年1月的藥品價(jià)格，文中所用甲鈷胺注射液單價(jià)為14.94元，硫辛酸注射液單價(jià)為28.88元，氯化鈉注射液單價(jià)為3.58元，依帕司他片單價(jià)為3.05元，以此計(jì)算藥品總成本。3組治療方案的成本－效果分析結(jié)果見表4，敏感度分析結(jié)果見表5。結(jié)果顯示，研究結(jié)果與成本下降之前具有一致性。

3 討論

DPN的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，一般認(rèn)為與代謝、血管自身免疫、氧化應(yīng)激等異常有關(guān)，至今仍無有效的治療方法[7]。穩(wěn)定地控制血糖水平是DPN治療的基礎(chǔ)與關(guān)鍵，對于預(yù)防DPN及延緩其病程仍有決定意義，治療越早，效果越明顯[8]。近年來，抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)與修復(fù)及醛糖還原酶抑制劑已成為病因治療的核心[9]。

表4 3組治療方案成本－效果分析（n＝40）

表5 3組治療方案敏感度分析（n＝40）

硫辛酸被譽(yù)為“萬能抗氧劑”，可有效清除氧自由基，控制過氧化物，增加神經(jīng)營養(yǎng)及血管的血流量，進(jìn)而加快神經(jīng)傳導(dǎo)速率，并通過增加神經(jīng)Na＋，K＋－ATP酶活性改善DPN癥狀[10]，是近年來受到廣泛關(guān)注的治療DPN的重要藥物。就機(jī)制而言，氧化應(yīng)激仍是糖尿病的重要治療靶點(diǎn)，但治療策略比以往的單一抗氧化治療更復(fù)雜，采用聯(lián)合治療方案可能更具有優(yōu)勢。甲鈷胺是有效的神經(jīng)修復(fù)劑，通過甲基化反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞核酸、蛋白和脂質(zhì)的合成，特別是促進(jìn)構(gòu)成髓鞘的卵磷脂的合成和軸索的形成，加快修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，改善神經(jīng)傳導(dǎo)[11]。它是治療DPN最基本、應(yīng)用最早的藥物[12]。本品與強(qiáng)效抗氧化劑硫辛酸聯(lián)用，從不同機(jī)制發(fā)揮作用，療效更顯著[9，13]。依帕司他為新型醛糖還原酶抑制劑，可阻斷多元醇旁路，抑制醛糖還原酶活性，阻止神經(jīng)細(xì)胞山梨醇蓄積，增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生成，從而抑制高糖介導(dǎo)的中性粒內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，以改善周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速率和癥狀，對DPN具有病因治療作用[13]。研究表明，依帕司他和硫辛酸通過抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)可有效改善DPN患者的神經(jīng)功能，且安全性較高，聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單獨(dú)用藥[7]。

治療DPN，臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)給藥，有單一給藥，也有聯(lián)合不同機(jī)制藥品給藥，效果各異。本研究結(jié)果顯示，B組和C組患者治療后的神經(jīng)傳導(dǎo)速率明顯加快（P ＜0.05），療效明顯提高（P ＜0.05），但 B組與 C 組無明顯差異（P＞0.05），提示硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺或依帕司他均可明顯提高治療DPN的療效，但后兩者療效無明顯差異。運(yùn)用成本－效果法對3種治療方案進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，3種方案的總有效率依次為C＞B＞A，成本及成本－效果比依次為A＞B＞C，敏感度分析支持成本－效果分析結(jié)果。治療過程中，3組皆無明顯不良反應(yīng)。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看，C組治療方案最佳。

綜上所述，硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療DPN既經(jīng)濟(jì)又高效，值得臨床醫(yī)師首選。但由于本研究為回顧性研究，樣本量較小，觀察時(shí)間較短，導(dǎo)致研究結(jié)果外推受限，尚需更多大樣本、多中心的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)和長期隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果。