丁苯酞對(duì)帕金森病認(rèn)知障礙患者血清同型半胱氨酸的影響

宋麗倩，林 杰，武一平，智孔亮，李曉利，王曉靜

（河北省邯鄲市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 邯鄲 056000）

帕金森病為中老年人群中常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和錐體外系疾病，常見(jiàn)于65歲以上人群，多發(fā)于男性，主要臨床表現(xiàn)有靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、姿態(tài)步態(tài)異常、肌強(qiáng)直等，且部分患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙、睡眠障礙、抑郁和焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1－2]。臨床多給予左旋多巴治療，但超過(guò)60%的患者治療4～6年后會(huì)出現(xiàn)難以控制的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[3]。丁苯酞可恢復(fù)腦能量代謝，改善線粒體功能，抑制炎性反應(yīng)，抗自由基，抑制興奮性氨基酸的釋放，抗細(xì)胞凋亡，降低腦水腫和保護(hù)血腦屏障等[4]。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其高水平是心血管疾病及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。本研究中觀察了丁苯酞對(duì)帕金森病認(rèn)知障礙患者HCY水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性帕金森?。荒馨磿r(shí)隨診；合并輕度／中度認(rèn)知障礙；患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重度認(rèn)知障礙；嚴(yán)重心、腦、腎、消化系統(tǒng)功能障礙；無(wú)法耐受或?qū)Χ”教^(guò)敏；經(jīng)人協(xié)助仍無(wú)法完成各量表調(diào)查。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2012年8月至2016年8月收治的帕金森病患者288例，依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分將患者分為A組（認(rèn)知障礙組，MoCA＜26分，132例）和B組（無(wú)認(rèn)知障礙組，MoCA≥26分，156 例），再分別均分為 A1組、A2組及 B1組、B2組。4 組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

4組患者均給予左旋多巴片（廣西壯族自治區(qū)凌云制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H45021472，規(guī)格為每片250 mg），每次250 mg，每日3次，至研究結(jié)束劑量不再增加；A2組及B2組患者在此基礎(chǔ)上空腹口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格為每粒 100 mg）治療，每次 0.2 g，每日 3次。

表1 4組患者一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo)[6－8]

比較4組患者治療前及治療第4，12，24周MoCA評(píng)分、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分、統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）評(píng)分、39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表（PDQ －39）評(píng)分、簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查量表（SF －36）評(píng)分、健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分。另抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心后，采用循環(huán)酶法檢測(cè)HCY水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以s表示，多組間比較采用方差檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表10。A1組患者出現(xiàn)惡心2例，食欲減退1例；A2組患者出現(xiàn)惡心2例，腹部不適、皮疹各1例；B1組患者出現(xiàn)惡心嘔吐2例，食欲減退1例；B2組患者出現(xiàn)惡心嘔吐2例，食欲減退、皮疹各1例。4組患者不良反應(yīng)均較少且發(fā)生率相當(dāng)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均自行恢復(fù)。

表2 4組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較（s，分）

表2 4組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前16.79 ± 1.56 16.85 ± 1.04 28.17 ± 1.07 28.20 ± 1.15 1.952 0.053治療第4周18.06 ± 3.72 21.15 ± 3.07 29.10 ± 2.11 30.09 ± 3.41 2.858 0.002治療第12周20.65 ± 5.51 24.48 ± 5.76 31.14 ± 3.78 35.52 ± 5.91 2.557 0.015治療第24周23.38 ± 5.60 27.71 ± 5.53 33.67 ± 4.49 38.19 ± 6.04 1.975 0.049

表3 4組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較（s，分）

表3 4組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前12.80 ± 1.27 12.91 ± 1.07 27.44 ± 1.25 27.35 ± 1.20 1.687 0.089治療第4周14.45 ± 3.04 17.27 ± 3.13 27.09 ± 1.26 28.98 ± 1.01 2.524 0.018治療第12周16.19 ± 3.48 23.58 ± 3.61 28.37 ± 0.62 29.39 ± 0.47 2.511 0.020治療第24周21.19 ± 3.35 27.71 ± 3.22 28.82 ± 0.75 29.77 ± 0.26 2.147 0.040

表4 4組患者UPDRS評(píng)分比較（s，分）

表4 4組患者UPDRS評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前19.47 ± 5.74 19.45 ± 5.84 18.56 ± 4.47 18.37 ± 4.66 1.671 0.094治療第4周19.32 ± 6.02 18.60 ± 5.84 18.10 ± 5.22 17.12 ± 4.49 2.580 0.010治療第12周18.06 ± 5.90 17.10 ± 5.50 16.43 ± 5.29 14.28 ± 3.39 2.292 0.036治療第24周17.25 ± 5.17 14.87 ± 4.93 14.11 ± 4.49 13.10 ± 4.04 2.767 0.008

表5 4組患者PDQ－39評(píng)分比較（s，分）

表5 4組患者PDQ－39評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前29.19 ± 3.22 29.46 ± 3.57 28.19 ± 3.72 28.51 ± 3.25 1.876 0.070治療第4周26.65 ± 3.40 23.36 ± 3.31 25.58 ± 3.38 24.45 ± 3.31 2.524 0.018治療第12周23.30 ± 2.97 19.57 ± 3.17 18.82 ± 4.40 17.76 ± 4.43 2.317 0.035治療第24周21.10 ± 2.78 16.65 ± 2.27 16.67 ± 3.39 13.29 ± 3.31 2.412 0.030

表6 4組患者SF－36評(píng)分比較（s，分）

表6 4組患者SF－36評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前54.39 ± 4.17 54.46 ± 5.12 55.70 ± 4.72 56.22 ± 5.04 1.629 0.132治療第4周56.21 ± 5.10 60.20 ± 5.24 64.43 ± 4.46 65.39 ± 4.92 3.098 0.002治療第12周58.83 ± 4.41 63.22 ± 5.43 71.17 ± 5.22 71.17 ± 5.55 2.037 0.044治療第24周61.19 ± 4.49 71.29 ± 5.53 76.31 ± 5.57 84.41 ± 5.35 2.569 0.012

表7 4組患者HRQoL評(píng)分比較（s，分）

表7 4組患者HRQoL評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療第24周173.39 ± 5.02 194.13 ± 5.37 189.93 ± 5.72 206.61 ± 5.36 2.561 0.013治療前156.77 ± 5.32 154.48 ± 5.14 153.66 ± 5.74 155.19 ± 5.33 1.939 0.059治療第4周158.78 ± 5.37 183.37 ± 5.13 167.78 ± 5.74 178.83 ± 4.99 2.479 0.027治療第12周161.09 ± 4.93 196.29 ± 5.55 174.47 ± 5.56 194.43 ± 5.26 2.352 0.034

表8 4組患者 HAMA評(píng)分比較（s，分）

表8 4組患者 HAMA評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前26.47 ± 8.41 27.29 ± 8.52 26.98 ± 7.44 27.30 ± 7.66 1.697 0.086治療第4周24.57 ± 7.11 20.31 ± 6.23 24.49 ± 8.05 21.07 ± 7.11 2.517 0.019治療第12周20.47 ± 6.34 17.36 ± 5.17 20.79 ± 7.32 18.02 ± 6.04 2.396 0.031治療第24周16.22 ± 5.03 13.28 ± 3.78 16.41 ± 5.55 13.55 ± 4.02 2.377 0.033

表9 4組患者 HAMD評(píng)分比較（s，分）

表9 4組患者 HAMD評(píng)分比較（s，分）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療第24周13.26 ± 3.84 9.04 ± 2.47 13.39 ± 4.11 9.17 ± 2.56 2.317 0.035治療前19.27 ± 6.31 20.36 ± 6.56 19.78 ± 5.59 20.07 ± 6.04 1.689 0.088治療第4周17.49 ± 5.31 15.37 ± 4.75 17.51 ± 4.97 16.19 ± 4.49 1.983 0.048治療第12周15.21 ± 4.52 11.58 ± 3.41 15.19 ± 5.08 11.47 ± 4.20 2.559 0.014

表10 4組患者血清HCY水平比較（s， mol／L）

表10 4組患者血清HCY水平比較（s， mol／L）

組別A1組（n＝66）A2組（n＝66）B1組（n＝78）B2組（n＝78）F值P值治療前29.54 ± 4.35 28.97 ± 4.62 19.10 ± 4.44 20.89 ± 4.71 2.801 0.006治療后23.37 ± 3.78 20.48 ± 4.46 15.37 ± 2.14 13.13 ± 2.52 2.435 0.029 P＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05＜ 0.05

3 討論

帕金森病的發(fā)病機(jī)制和病因尚不明確，嚴(yán)重者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙[9]。臨床治療以控制癥狀為主，多給予左旋多巴制劑，但藥物治療僅能阻止病情發(fā)展，無(wú)法治愈，且隨著病程的延長(zhǎng)，所用藥物劑量加大，時(shí)間延長(zhǎng)，會(huì)導(dǎo)致毒副反應(yīng)越來(lái)越大，治療效果越來(lái)越差[10]。線粒體在缺氧缺血所致神經(jīng)元凋亡機(jī)制中占主導(dǎo)作用[11]，目前臨床多將丁苯酞用于腦血管相關(guān)疾病的治療，能保護(hù)線粒體，緩解神經(jīng)細(xì)胞損傷。丁苯酞是人工合成的消旋丁基苯酞，有多方面的藥理作用，可通過(guò)清除氧自由基等機(jī)制保護(hù)缺血神經(jīng)組織，減輕腦水腫，改善微循環(huán)，且有多靶點(diǎn)治療作用，能改善線粒體功能，降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平，抗氧自由基，抑制細(xì)胞凋亡等[12]。機(jī)體處于正常狀態(tài)時(shí)，HCY可在體內(nèi)分解代謝，血清內(nèi)濃度較低[13]，但若患者存在影響代謝的因素，就會(huì)導(dǎo)致其濃度升高，增大外周血管疾病、冠心病和腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這是由于HCY高水平會(huì)生成活性氧基團(tuán)，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄過(guò)程誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，增大腦梗死發(fā)生率，且高水平HCY還可利用氧自由基的生成導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起內(nèi)皮功能平衡失調(diào)，故臨床將該指標(biāo)作為反映人體健康程度的常用指標(biāo)[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療前 A1組和 A2組患者的HCY水平均高于B1和B2組患者，治療后，4組患者該指標(biāo)均降低，且 A2組和B2組分別低于A1組和B1組（P＜0.05），表明存在認(rèn)知障礙的帕金森病患者 HCY水平較高，而經(jīng)丁苯酞治療后認(rèn)知障礙可得到改善。其次，本研究中患者經(jīng)丁苯酞治療后各評(píng)分均改善。這是由于丁苯酞能通過(guò)改善線粒體功能提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列腺素水平，抑制血小板聚集，降低血栓素A2的合成，控制谷氨酸的釋放，降低花生四烯酸含量和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制腦損傷，改善腦組織缺血部位氧化作用和機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善水腫癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善患者日常生活能力，提高生活質(zhì)量[15]。且4組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明丁苯酞安全性較佳。

綜上所述，帕金森病認(rèn)知障礙患者HCY水平顯著高于無(wú)認(rèn)知障礙患者，丁苯酞可顯著改善患者不良情緒，且可改善認(rèn)知障礙和帕金森病病情，提高生活質(zhì)量。