雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果和安全性的系統(tǒng)評價

何斌 劉健

[摘要]目的 探討雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的效果和安全性。方法 全面檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed、Web of Science、EMbase數(shù)據(jù)庫，納入雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機對照研究（RCT），對符合要求的文獻采用RevMan 5.3.5軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入4個RCT，包括230例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其中治療組116例，對照組114例，治療組采用雷公藤多苷片聯(lián)合來氟米特治療，對照組治療方法不限制。合并研究結(jié)果提示，治療組在臨床有效率、晨僵、血沉及關(guān)節(jié)痛的改善方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在臨床有效率的改善方面，95%CI=1.02～1.38，合并效應(yīng)的檢驗提示Z=2.24，P<0.05；在晨僵的改善方面，95%CI=-0.40～-0.24，Z=7.70，P<0.01；在紅細胞沉降率（ESR）的改善方面，95%CI=-14.78～-1.80，Z=2.50，P=0.01；在關(guān)節(jié)痛的改善方面，95%CI=-2.54～0.01，Z=1.94，P=0.05。但是治療組在關(guān)節(jié)腫脹、C反應(yīng)蛋白（CRP）的改善方面效果不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。在關(guān)節(jié)腫脹的改善情況方面，95%CI=-0.19～0.20，Z=0.01，P=1.00；在C反應(yīng)蛋白（CRP）改善方面，95%CI=-5.24～0.58，Z=1.57，P>0.05。結(jié)論 基于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，故不能充分證明治療組優(yōu)于對照組，只能提示對于RA的治療，治療組可能優(yōu)于對照組，尚待大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步驗證。

[關(guān)鍵詞]雷公藤多苷片；來氟米特；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)評價；隨機對照試驗

[中圖分類號] R684.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（c）-0004-04

[Abstract] Objective To explore the effectiveness and safety of Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis （RA）. Methods CNKI， VIP， Wanfang Data Knowledge Service Platform， PubMed， Web of Science， EMbase databases were searched comprehensively， and randomized controlled trials （RCT） of Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of RA were included. Meta-analysis was carried out by RevMan 5.3.5 software. Results There were 4 cases of RCTs recruited with 230 patients， which were divided into the experimental group （n=116） and the control group （n=114）. The experimental group was treated with Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide， while there was no restriction in the treatment of the control group. The results of Meta-analysis indicated that compared with the control group， the experimental group in the treatment of RA could have better effects in clinical efficiency （95%CI was 1.02 to 1.38， the test of merger effect： Z=2.24， P<0.05）， morning stiffness （95%CI was -0.40 to -0.24， Z=7.70， P<0.01）， ESR （95%CI was -14.78 to -1.80， Z=2.50， P=0.01）， joint pain （95%CI was -2.54 to 0.01， Z=1.94， P=0.05）. There was not statistical differences on effects of swollen joints （95%CI was -0.19 to 0.20， Z=0.01， P=1.00）， C-reactive protein （95%CI was -5.24 to 0.58， Z=1.57， P>0.05）. Conclusion Based on current clinical evidence， Tripterygium Wilfordii combined with Leflunomide in the treatment of RA may be more effective than that in the control group. Nevertheless， it is need to further confirmed by large sample， high quality randomized controlled trials.

[Key words] Tripterygium Wilfordii； Leflunomide； Rheumatoid arthritis； Systematic review； Randomized controlled trial

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的慢性自身免疫性系統(tǒng)性疾病，其基本病理特征是關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥，進而破壞關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨質(zhì)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙，損傷機體運動功能，甚至導(dǎo)致殘疾[1-3]。本病多認為由于免疫及環(huán)境等因素造成，發(fā)病機制尚未明確，西醫(yī)用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等治療，但目前尚無根治本病的方法[4-5]。由于服藥時間較長，毒副作用較大，患者往往難以耐受，進而尋求中醫(yī)藥治療[6]。中醫(yī)有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的記載最早見于《內(nèi)經(jīng)》，稱之為“痹”，屬于中醫(yī)“痹證”“尪痹”“歷節(jié)”等范疇[7-8]。中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療RA有一定的療效和優(yōu)勢[9]，雷公藤制劑是常用的對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有較好效果的中藥[10-11]，來氟米特是臨床常用來治療RA的免疫抑制劑[12]。本研究應(yīng)用系統(tǒng)評價方法對雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療RA的隨機對照文獻進行評價其有效性和安全性，旨在為RA的臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1納入標準

雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療RA的隨機對照類文獻；治療組給予雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療（簡稱治療組），對照組治療方法不限制；觀察指標包括臨床有效率和主要臨床癥狀的改善以及安全性指標。

1.2排除標準

治療組干預(yù)措施中除了雷公藤多苷和來氟米特，還采用其他的中藥或如糖皮質(zhì)激素、氯喹等西藥的患者；理論探討、一般綜述和實驗研究等文獻；未報道受試者基本情況；重復(fù)發(fā)表的論文。

1.3檢索策略

文獻檢索語言采用中文和英文，計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed、Web of Science、 EMbase，各數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍為該庫收錄文獻時間～2017年12月，并輔以手工檢索。以題名和自由詞檢索中文數(shù)據(jù)庫，包括“雷公藤多苷”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“來氟米特”“妥舒”“愛若華”，或者共同檢索；以題名和自由詞檢索英文數(shù)據(jù)庫，包括“Lei Gongteng”or“Tripterygium”or“Tripterygiumwilfordii Hook F”“Rheumatoid arthritis”“random control trials”“Leflunomide”，或者共同檢索。

1.4文獻篩選和資料提取

應(yīng)用noteExpress文獻管理軟件管理文獻，在檢索到的題錄中，按照研究的納入、排除標準，對文獻進行初篩，如為RCT文獻則閱讀全文，提取研究內(nèi)容。

1.5文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCT偏倚風(fēng)險評估標準評估納入研究的偏倚風(fēng)險，文獻篩選和質(zhì)量評價以及文獻的數(shù)據(jù)提取由兩名人員進行，如遇分歧咨詢第三位。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3.5軟件進行Meta分析，各效應(yīng)量均報告其95%可信區(qū)間（confidenceinterval，CI），連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference，MD），分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）。結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2和Q檢驗評價，若P>0.1，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2>50%時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析[13]。合并統(tǒng)計量的檢驗根據(jù)Z值得到該統(tǒng)計量的概率（P）。若P≤0.05，各研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學(xué)意義；若P>0.05，各研究的合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

初檢數(shù)據(jù)庫得到文獻252篇，排除重復(fù)文獻后剩余文獻94篇，閱讀標題和摘要排除實驗研究、綜述等文獻剩余16篇，講一步閱讀最終納入4篇文獻，文獻篩洗流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征

共納入4個研究，包括230例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者（男67例，女163例），其中治療組雷公藤多苷加用來氟米特治療共116例，對照組共114例。納入分析的文獻特征見表1。

2.3納入研究的方法學(xué)偏倚風(fēng)險評估

對納入的研究方法學(xué)設(shè)計和研究報告結(jié)果進行偏倚風(fēng)險評估，具體見表2。

2.4療效指標分析

2.4.1臨床療效（有效率）的比較

有3個研究[15-17]分析了兩組臨床療效有效率的改善情況。異質(zhì)性檢驗顯示，P=0.59，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示與對照組比較，治療組臨床有效率的改善比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.19，95%CI=1.02～1.38，P<0.05）（圖2）。

2.4.2關(guān)節(jié)癥狀

2.4.2.1治療后關(guān)節(jié)痛的改善情況 有3個研究[14-15，17]報道了關(guān)節(jié)疼痛/壓痛的均數(shù)和標準差，合并研究結(jié)果，異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.05，I2=89%。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對照組比較，治療組對RA關(guān)節(jié)痛的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.26，95%CI=-2.54～0.01，Z=1.94，P=0.05）（圖3）。

2.4.2.2治療后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的改善情況 有3個研究[14-15，17]報道了關(guān)節(jié)腫脹數(shù)的情況，合并研究結(jié)果，異質(zhì)性檢驗顯示，P>0.05，I2=41%。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組治療后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.00，95%CI=-0.19～0.20，Z=0.01，P>0.05）（圖4）。

2.4.2.3治療后晨僵的改善情況 2個研究[14，17]報告了晨僵的改善情況，合并研究結(jié)果，異質(zhì)性檢驗顯示P>0.05，I2=36%。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對照組比較，治療組對RA晨僵的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.32，95%CI=-0.40～-0.24，Z=7.70，P<0.05）（圖5）。

2.4.3實驗室指標

2.4.3.1 ESR 有3個研究[14-15，17]報道了ESR的檢查情況，合并研究結(jié)果，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.05，I2=93%。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對照組比較，治療組對ESR的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-8.29，95%CI=-14.78～-1.80，Z=2.50，P<0.05）（圖6）。

2.4.3.2 CRP 有3個研究[14-15，17]報道了CRP的檢查情況，合并研究結(jié)果，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.05，I2=89%。采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組的CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.33，95%CI=-5.24～0.58，Z=1.57，P>0.05）（圖7）。

2.5 不良反應(yīng)報道

萬紹芬等[17]報道，雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍、食欲不振、胃痛白細胞減少、肝損害，不良反應(yīng)多發(fā)生于治療開始2個月內(nèi)。納入研究的其他研究未見不良反應(yīng)報道。

3討論

RA是一種臨床常見的以多關(guān)節(jié)受累為主要特征的多系統(tǒng)炎癥性的疾病，目前國內(nèi)外仍無特效治療方法[18]。本病是造成我國人群勞動力喪失和致殘的主要病因之一，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)[21]。雷公藤多苷被臨床廣泛用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，臨床試驗提示雷公藤多苷與來氟米特聯(lián)合應(yīng)用，可有效緩解RA疾病的進一步發(fā)展，臨床治療效果較理想[20-22]。

本系統(tǒng)評價納入4個隨機對照研究230例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，各納入研究詳細報告了基線情況，納入的研究均提及隨機，有1個研究[14]告知了具體隨機方法；均未提及是否采用隨機方案的分配隱匿，未使用盲法，有1個研究[17]描述了不良反應(yīng)，文獻質(zhì)量有待提高。Meta分析結(jié)果顯示，雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義的是臨床有效率（P<0.05）、晨僵的改善（P<0.05）、ESR（P<0.05）、治療后關(guān)節(jié)痛（P=0.05），而治療后關(guān)節(jié)腫脹的改善情況、CRP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但因納入研究的設(shè)計質(zhì)量較低，不能充分證明治療組優(yōu)于對照組，只能說明對于RA的治療，雷公藤多苷與來氟米特聯(lián)合應(yīng)用可能優(yōu)于對照組。由于本研究納入文獻質(zhì)量的限制，因此本研究還存在一定的局限性，下一步需要更多的高質(zhì)量的隨機對照臨床研究來驗證雷公藤多苷與來氟米特聯(lián)合治療RA的有效性和安全性。

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