伴童年期創(chuàng)傷抑郁癥炎癥系統(tǒng)及腦影像學(xué)研究進(jìn)展

王丹丹 陸邵佳

[摘要] 現(xiàn)有研究證據(jù)表明童年創(chuàng)傷是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的顯著危險(xiǎn)因素，而伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥可能是抑郁癥的一個(gè)重要功能亞型，擁有其獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和生物學(xué)改變。本文旨在總結(jié)伴童年期創(chuàng)傷抑郁癥患者其炎癥系統(tǒng)功能活性和情緒相關(guān)腦區(qū)影像學(xué)特征以及這類(lèi)患者炎癥系統(tǒng)活性和情緒相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能改變的相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 童年創(chuàng)傷；抑郁癥；炎癥系統(tǒng)；情緒相關(guān)腦區(qū)；腦結(jié)構(gòu)和功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）25-0161-04

[Abstract] The available research evidence indicates that childhood trauma is a significant risk factor for the occurrence and development of depression. Depression complicated with childhood trauma may be one of the important functional subtypes of depression， and has its unique clinical manifestations and biological changes. This article aims to summarize the inflammatory systemic functional activity and emotion-related brain imaging features in the patients with childhood traumatic depression， and the correlation between inflammatory system activity and structural and functional changes in the emotion-related brain structures of these patients.

[Key words] Childhood trauma； Depression； Inflammatory system； Emotion-related brain regions； Brain structure and function

童年創(chuàng)傷（childhood trauma），主要是指發(fā)生在兒童或青少年時(shí)期的負(fù)性事件，它們超出個(gè)體應(yīng)對(duì)能力，并會(huì)導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于應(yīng)激狀態(tài)[1]。童年創(chuàng)傷嚴(yán)重影響青少年身心健康，為社會(huì)及家庭帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)，已受到全球范圍的廣泛關(guān)注。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，中國(guó)18歲以下的兒童期軀體虐待發(fā)生率高達(dá)26.6%，兒童期軀體或情感忽略為26%，情感虐待為19.6%，性虐待為8.7%[2]。童年創(chuàng)傷會(huì)顯著增加個(gè)體成年后罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且會(huì)使抑郁癥的臨床癥狀更加復(fù)雜，顯著增加抑郁癥患者的自殺、復(fù)發(fā)、抗抑郁藥治療阻抗以及疾病負(fù)擔(dān)等[3]?；诖?，有學(xué)者認(rèn)為伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥可能是抑郁癥的一個(gè)重要功能亞型，具有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及病程和預(yù)后等，是抑郁癥臨床和研究中特別值得關(guān)注的類(lèi)型[4]。本文將回顧伴童年期創(chuàng)傷抑郁患者的炎癥系統(tǒng)及腦影像學(xué)研究進(jìn)展，旨在澄清這一類(lèi)抑郁癥患者部分臨床特征，為這類(lèi)抑郁癥的臨床診斷及治療提供新的思路和科學(xué)依據(jù)。

1 炎癥系統(tǒng)功能活性

近年來(lái)，炎癥系統(tǒng)功能失調(diào)在抑郁癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用備受關(guān)注。早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在注射促炎因子如白介素-1（interleukin， IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）后小鼠會(huì)表現(xiàn)出一系列“疾病行為（sickness behavior）”，如：社會(huì)探索能力下降、食欲和水的攝入減少、行為活動(dòng)減少等[5]，這些行為與抑郁癥的臨床表現(xiàn)較為類(lèi)似。隨后的臨床研究表明抑郁癥存在炎癥反應(yīng)系統(tǒng)（inflammation response system，IRS）的過(guò)度激活，主要是促炎因子，如：IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等的大量釋放[6]以及Th1/Th2（輔助性T細(xì)胞，T helper cell，Th）細(xì)胞因子的比例（如：INF-γ/IL-4，INF-γ/IL-10等）失衡[7]。同時(shí)，與炎癥反應(yīng)相關(guān)的C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）在抑郁癥患者中也顯著升高[8]。炎癥系統(tǒng)的活性也與抑郁癥患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度以及對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)密切相關(guān)[9]。盡管如此，目前這方面的研究結(jié)果仍存在很多不一致，并非所有的抑郁癥都出現(xiàn)炎癥系統(tǒng)的激活。Einvik G等[10]檢測(cè)了抑郁癥患者血漿中17種細(xì)胞因子（包括上述炎癥因子）的水平，但與健康對(duì)照相比卻沒(méi)有任何陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。因此，有研究指出抑郁癥炎癥系統(tǒng)的功能受很多因素的影響，而其中童年創(chuàng)傷就是重要的一個(gè)方面[11]。

炎癥是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)有害刺激發(fā)生反應(yīng)的一部分，童年創(chuàng)傷，通常作為一系列持續(xù)、慢性的應(yīng)激事件也能引起炎癥系統(tǒng)的激活。早期動(dòng)物研究曾對(duì)小鼠進(jìn)行條件厭惡刺激、足部電刺激或軀體約束等，研究發(fā)現(xiàn)刺激后小鼠血漿中IL-6水平明顯升高，但無(wú)組織損傷或肉眼可見(jiàn)的炎癥反應(yīng)。有動(dòng)物研究建立應(yīng)激小鼠模型，發(fā)現(xiàn)出生后1周內(nèi)暴露于應(yīng)激的雄鼠及雌鼠其血漿及腦組織的促炎因子水平（如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α）均顯著升高[12]。臨床研究則發(fā)現(xiàn)伴童年創(chuàng)傷個(gè)體成年后血漿中CRP水平升高，且此結(jié)果與個(gè)體成年后遭遇的應(yīng)激事件、個(gè)體健康情況、早年伴發(fā)的其他危險(xiǎn)因素?zé)o顯著關(guān)聯(lián)[13]。童年創(chuàng)傷引起個(gè)體成年后血漿中促炎因子（如：IL-1β、IL-6、TNF-α）水平的升高也在其他研究中得到證實(shí)[14]。這些研究結(jié)果均提示童年創(chuàng)傷可導(dǎo)致個(gè)體成年后處于炎癥系統(tǒng)激活的狀態(tài)，這與抑郁癥中的發(fā)現(xiàn)是非常類(lèi)似的。基于此，Danese A等[15]將童年創(chuàng)傷引入了抑郁癥炎癥系統(tǒng)功能的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)個(gè)體成年后血漿CRP水平的升高與童年創(chuàng)傷相關(guān)，這種相關(guān)性在伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥患者中最為顯著。我們前期利用細(xì)胞因子芯片技術(shù)的研究也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，與無(wú)童年創(chuàng)傷的健康對(duì)照相比，抑郁癥存在包括IL-1β及其受體IL-1R1在內(nèi)的13種細(xì)胞因子水平升高，但將童年創(chuàng)傷的影響排除后這種差異明顯減弱并不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只有伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥更容易出現(xiàn)這13種細(xì)胞因子水平的升高。這些證據(jù)表明伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥更易出現(xiàn)炎癥系統(tǒng)的激活，因此，區(qū)分是否存在童年創(chuàng)傷史在抑郁癥炎癥系統(tǒng)功能的研究中是十分必要的。

2 情緒相關(guān)腦區(qū)影像學(xué)特征

上述研究結(jié)果提示，童年創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致個(gè)體成年后炎癥系統(tǒng)的異常激活，甚至在健康成人中這種現(xiàn)象也早已存在，可能反映了伴童年創(chuàng)傷個(gè)體對(duì)抑郁癥易感的特征。同時(shí)，炎癥系統(tǒng)的異常激活參與了伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的發(fā)生過(guò)程。

如果說(shuō)炎癥系統(tǒng)的異常激活參與了伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的發(fā)生過(guò)程，那么它對(duì)這類(lèi)抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)和功能有什么影響呢？過(guò)去20年，核磁共振技術(shù)得到了快速發(fā)展，也大量地運(yùn)用于對(duì)疾病病因和發(fā)病機(jī)制的研究，尤其是精神疾病。在此基礎(chǔ)上，抑郁癥的腦影像學(xué)研究也取得了一些進(jìn)展。既往研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能異常，這些網(wǎng)絡(luò)與個(gè)體情緒相關(guān)，包括內(nèi)側(cè)前額葉和眶額葉皮質(zhì)以及與兩者密切相關(guān)的區(qū)域（前額葉網(wǎng)絡(luò)）、丘腦以及下丘腦、基底神經(jīng)節(jié)的腹內(nèi)側(cè)區(qū)、杏仁核、海馬等[16，17]。

童年創(chuàng)傷作為抑郁癥發(fā)生發(fā)展的顯著危險(xiǎn)因素，其對(duì)個(gè)體大腦的影響也廣受關(guān)注。有研究表明，在健康成人中，童年創(chuàng)傷可引起皮質(zhì)紋狀體-邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)，主要是前額葉、紋狀體、海馬、扣帶回、杏仁核等結(jié)構(gòu)和功能的異常[18]。抑郁癥的研究中有學(xué)者發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照相比，抑郁癥患者海馬白質(zhì)體積和前額葉灰質(zhì)體積顯著減小，但伴兒童期情感忽略的抑郁癥患者左側(cè)海馬白質(zhì)體積減小更為明顯，且童年情感忽略與前額葉體積減小可能預(yù)示疾病的長(zhǎng)病程；而在健康人群中，童年軀體忽略與前額葉灰質(zhì)體積減小有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)童年創(chuàng)傷與個(gè)體海馬體積減小密切相關(guān)，且海馬體積減小與個(gè)體出現(xiàn)更多的行為問(wèn)題有關(guān)[19]。伴童年虐待的女性抑郁癥患者相較不伴童年虐待的女性抑郁癥患者而言，其左側(cè)海馬體積要小18%，而相較正常對(duì)照而言，其左側(cè)海馬體積小15%，但將不伴童年期虐待的抑郁癥患者和健康對(duì)照對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，兩者雙側(cè)海馬體積無(wú)明顯差異，表明童年期虐待史可能會(huì)影響抑郁癥患者的海馬體積。伴童年期創(chuàng)傷個(gè)體杏仁核的研究結(jié)果存在較多爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn)伴童年創(chuàng)傷的青少年及成年個(gè)體其杏仁核的體積較不伴童年創(chuàng)傷的個(gè)體杏仁核體積小[19-21]。與此同時(shí)也有研究得出不一致的結(jié)果[22]。腦功能研究方面，有學(xué)者對(duì)伴與不伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥患者進(jìn)行了全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接分析，結(jié)果顯示遭遇童年創(chuàng)傷的抑郁癥患者與未遭遇童年創(chuàng)傷的患者相比，其前額葉-邊緣系統(tǒng)-丘腦-小腦環(huán)路腦區(qū)功能連接強(qiáng)度減低的更廣泛和明顯，且功能連接強(qiáng)度減低的程度與童年創(chuàng)傷顯著相關(guān)。

3 兩者相關(guān)性

根據(jù)上述研究結(jié)果，我們不難發(fā)現(xiàn)，伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)與腦功能受損的部位主要位于前額葉、邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)等與情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)的腦區(qū)，且這些改變有別于不伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥。那么這是否與伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者炎癥系統(tǒng)的激活有關(guān)呢？

既往研究表明，促炎因子可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)直接引起多個(gè)區(qū)域，特別是海馬、杏仁核、前額葉等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持下降和神經(jīng)再生減少，進(jìn)而導(dǎo)致這些腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，促炎因子還可誘導(dǎo)海馬、前額葉、紋狀體等區(qū)域吲哚胺2，3雙加氧酶（Indoleamine 2，3 Dioxygenase，IDO）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為[24]。IDO是一種色氨酸代謝限速酶，IDO在腦內(nèi)釋放激活能加快色氨酸分解，增加喹啉酸等代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，喹啉酸能激活谷氨酸系統(tǒng)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)功能異常[25]。

此外，童年創(chuàng)傷與下丘腦垂體腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）的功能異常有關(guān)，而個(gè)體免疫/炎癥系統(tǒng)相互聯(lián)系，HPA軸功能異常導(dǎo)致促炎因子及抗炎因子的紊亂[26]。研究還發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇可以調(diào)解多種基因的表達(dá)，如通過(guò)控制NF-κB的信號(hào)通路而達(dá)到抗炎效果，它還可以減少細(xì)胞因子、前列腺素和一氧化氮等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[27]。簡(jiǎn)而言之，HPA軸功能亢進(jìn)會(huì)抑制免疫反應(yīng)，而低糖皮質(zhì)激素水平會(huì)導(dǎo)致促炎狀態(tài)，因此，炎癥系統(tǒng)可能通過(guò)皮質(zhì)醇間接對(duì)伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響[26]，如研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇會(huì)抑制杏仁核神經(jīng)發(fā)生、突觸再塑以及樹(shù)突解剖[28]。此外，腦內(nèi)促炎因子水平長(zhǎng)時(shí)間增高還可以引起小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，從而影響神經(jīng)元的再生，加速神經(jīng)元凋亡[29]。最近，F(xiàn)elger JC等[30]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿CRP、IL-6、IL-1β水平與紋狀體和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)間的功能連接強(qiáng)度呈顯著的負(fù)相關(guān)。但該研究沒(méi)有納入健康對(duì)照和評(píng)估童年創(chuàng)傷的影響，因此，研究結(jié)果需要進(jìn)一步的證實(shí)。

綜上所述，童年創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致個(gè)體成年后炎癥系統(tǒng)的異常激活，甚至在健康成人中這種現(xiàn)象也早已存在，可能反映了伴童年創(chuàng)傷個(gè)體對(duì)抑郁癥易感的特征。同時(shí)，炎癥系統(tǒng)的異常激活參與了伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的發(fā)生過(guò)程，可能會(huì)引起情緒相關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變。伴童年創(chuàng)傷的抑郁癥可能具有其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及病程和預(yù)后等，是臨床和研究中特別值得關(guān)注的抑郁癥類(lèi)型。

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（收稿日期：2018-06-26）