舍曲林對(duì)缺血性腦卒中后抑郁癥患者下丘腦—垂體—腎上腺素軸及認(rèn)知功能的影響

葉碧軍 葉妲妮

[摘要] 目的 探討舍曲林對(duì)缺血性腦卒中后抑郁癥（PISD）患者下丘腦-垂體-腎上腺素軸及認(rèn)知功能的影響。 方法 選擇2015年1月～2016年2月就診的PISD患者92例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。兩組均予以缺血性腦卒中常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用舍曲林，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用阿米替林片，兩組療程均為8周。評(píng)估兩組治療前后HPA軸功能[血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)醇（Cor）]水平的變化，并比較其神經(jīng)、抑郁癥狀及認(rèn)知功能的變化。 結(jié)果 治療8周后，兩組血清CRH、ACTH及Cor水平均較前下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組下降幅度更明顯（P<0.05）；同時(shí)兩組CSS及HAMD評(píng)分較前明顯下降，而MMSE評(píng)分較前明顯上升（P<0.05或P<0.01），且觀察組變化更明顯（P<0.05）。 結(jié)論 舍曲林治療PISD患者的療效肯定，安全性較佳，能更明顯促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善抑郁癥狀，并能改善其認(rèn)知功能，其作用機(jī)制與其能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，糾正HPA軸功能紊亂密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 缺血性腦卒中后抑郁癥；舍曲林；下丘腦-垂體-腎上腺素軸；認(rèn)知

[中圖分類號(hào)] R749.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）25-0038-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of sertraline on hypothalamic-pituitary-adrenergic axis and cognitive function in the patients with post-ischemic stroke depression（PISD）. Methods A total of 92 patients with PISD who were admitted from January 2015 to February 2016 were selected and randomly divided into observation group and control group. Both groups were given routine symptomatic treatment of ischemic stroke. The observation group was further given sertraline on this basis， and the control group was further given amitriptyline tablets on this basis. The duration of treatment in both groups was 8 weeks. The changes of the levels of HPA axis functions [serum corticotropin-releasing hormone （CRH）， adrenocorticotropic hormone （ACTH） and cortisol （Cor）] before and after treatment were evaluated， the changes in nerves， depressive symptoms， and cognitive function were compared in both groups. Results After 8 weeks of treatment， the serum levels of CRH， ACTH and Cor were decreased in both groups （P<0.05 or P<0.01）， and the observation group decreased more significantly（P<0.05）； at the same time， CSS and HAMD scores in the two groups were significantly lower than before treatment. The MMSE score was significantly higher than before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the observation group had more significant changes （P<0.05）. Conclusion Sertraline is effective and safe in the treatment of PISD patients， which can significantly promote the recovery of neurological function， improve depressive symptoms， and improve their cognitive function. Its mechanism of action is closely related to its ability to reduce serum CRH， ACTH and Cor levels， and to correct the HPA axis dysfunction.

[Key words] Post-ischemic stroke depression （PISD）； Sertraline； Hypothalamic-pituitary-adrenergic axis； Cognitive

缺血性腦卒中后抑郁癥（post-ischemic stroke depression，PISD）是缺血性腦卒中后常見的情緒障礙，發(fā)生率約35%～55%，常伴有不同程度的認(rèn)知功能受損，這不僅影響其神經(jīng)和肢體運(yùn)動(dòng)，而且影響其日常生活[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)PISD伴認(rèn)知功能障礙與下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸功能紊亂密切有關(guān)[2，3]。舍曲林是一種臨床上常用的5-羥色胺（HT）再攝取劑，臨床治療PSD效果較好[4，5]。本研究觀察了舍曲林對(duì)PISD患者HPA軸及認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取PISD患者92例，均為2015年1月～2016年2月我院神經(jīng)科就診病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》制定診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，均經(jīng)頭顱CT或磁共振確診；②均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）總評(píng)分≥18分；③簡易智力狀況評(píng)估量表（MMSE）≤20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)障礙、理解障礙、失語和智能損害者；②既往有青光眼、便秘、尿潴留、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、神經(jīng)及精神疾病。按數(shù)字表隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。兩組性別、年齡、病程及MMSE評(píng)分等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

兩組均予以缺血性腦卒中常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組加用舍曲林片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：50 mg×24片，國藥準(zhǔn)字H10980141），初始50 mg/d，逐漸加量至200 mg/d。對(duì)照組加用阿米替林片（常州四藥制藥有限公司，規(guī)格：25 mg×100片，國藥準(zhǔn)字H32023764），初始50 mg/d，逐漸加量至200 mg/d，兩組均連用8周。評(píng)估兩組治療前后HPA軸功能[血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenorticotrophin hormons，ACTH）及皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）]變化，并比較其神經(jīng)、抑郁癥狀及認(rèn)知功能變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 HPA軸功能測定 采用血清CRH、ACTH及Cor水平評(píng)估。采集晨空腹靜脈血約5 mL，離心機(jī)低溫離心后分離出血清，于-70°C冰箱凍存，均采用放射免疫法測定，試劑盒購買自深圳晶美公司。

1.3.2 神經(jīng)、抑郁癥狀及認(rèn)知功能的評(píng)估[3，5] 采用神經(jīng)功能缺損程度（CSS）評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能，包括8個(gè)維度，總分0～45分，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；采用17項(xiàng)密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估抑郁癥狀，正?？偡帧?分，8～17分輕度抑郁，18～24分中度抑郁，≥25分重度抑郁。采用簡易智力狀況評(píng)估量表（MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能，包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力和語言能力等，總分30分，分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知功能越佳。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治HPA軸功能比較

治療前兩組血清CRH、ACTH和Cor指標(biāo)比較相接近（P>0.05）。治療8周后，兩組血清CRH、ACTH和Cor指標(biāo)較前顯著下降（P<0.05或P<0.01），且觀察組較對(duì)照組下降幅度更明顯（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組CSS、HAMD、MMSE評(píng)分比較

兩組治療前CSS、HAMD和MMSE評(píng)分比較相接近（P>0.05）。治療8周后，兩組CSS及HAMD評(píng)分較前明顯下降，而MMSE評(píng)分較前明顯上升（P<0.05或P<0.01），且觀察組變化幅度較對(duì)照組更明顯（P<0.05）。見表3。

3 討論

PISD是嚴(yán)重危害人類健康的主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病，認(rèn)知功能障礙是其較常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)及思維遲鈍，情感表達(dá)低落，常伴有焦慮、軀體不適和睡眠障礙。PISD伴認(rèn)知功能障礙不僅影響患者的生活質(zhì)量，也妨礙其神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)，需積極干預(yù)治療。PISD伴認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，迄今尚未完全研究明了，是生物、心理、社會(huì)諸多因素共同作用的結(jié)果，近年來研究發(fā)現(xiàn)HPA軸功能異常在其發(fā)病中扮演主要角色。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)許多身體活動(dòng)。研究認(rèn)為當(dāng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)激時(shí)，HPA軸功能相對(duì)亢進(jìn)，可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的大量分泌釋放，使機(jī)體及時(shí)適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)，修復(fù)HPA軸功能，減輕或避免海馬的認(rèn)知相關(guān)功能區(qū)的腦細(xì)胞受損[8-10]。PISD患者在長期慢性的抑郁應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，HPA軸功能發(fā)生持續(xù)亢進(jìn)，使CRH、ACTH及Cor釋放大量增加，引起糖皮質(zhì)激素受體抑制，功能發(fā)生下調(diào)，導(dǎo)致負(fù)反饋調(diào)節(jié)障礙，使HPA軸功能持續(xù)亢進(jìn)，加重認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)的受損，加重病情[11-14]。因此，糾正HPA軸功能紊亂，下調(diào)亢進(jìn)HPA軸功能是目前治療PISD伴認(rèn)知功能障礙的新途徑。

舍曲林是一種臨床常用強(qiáng)效和特異的5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥，其主要作用機(jī)制是通過抑制中樞神經(jīng)元突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，使突觸間隙5-HT濃度提高，抑制交感神經(jīng)，降低其興奮性，改善自主神經(jīng)的功能，控制抑郁癥狀。同時(shí)隨著5-HT遞質(zhì)活性的增強(qiáng)，患者的神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能也逐漸提高。舍曲林對(duì)神經(jīng)元中去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取僅有極輕微的作用，副作用較少，安全性較好[15，16]。因此，PSD予以舍曲林干預(yù)治療不僅可改善抑郁情緒，而且還促進(jìn)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能的提高，降低患者的致殘率和死亡率，從而改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[17-22]。龍金亮等[23]研究發(fā)現(xiàn)舍曲林治療腦卒中后抑郁的療效較肯定，能有效改善抑郁癥狀，促進(jìn)神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)，改善其預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)治療8周后，觀察組血清CRH、ACTH及Cor水平下降幅度較對(duì)照組更明顯。提示舍曲林治療PISD能調(diào)節(jié)HPA軸的功能，下調(diào)血清CRH、ACTH和Cor指標(biāo)，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)治療8周后，觀察組CSS、HAMD評(píng)分下降及MMSE評(píng)分上升幅度較對(duì)照組更明顯。表明舍曲林治療PISD患者療效肯定，安全性較佳，能促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善抑郁癥狀，并能改善其認(rèn)知功能。我們推測舍曲林可能通過糾正與改善PISD患者的HPA軸功能紊亂，使長期受抑郁情緒影響的亢進(jìn)HPA軸功能下調(diào)，海馬神經(jīng)元損傷減輕，降低血清CRH、ACTH及Cor水平，不僅改善其抑郁情緒，而且可延緩患者認(rèn)識(shí)功能受損程度，改善其認(rèn)知功能。

總之，舍曲林治療PISD患者的療效肯定，安全性較佳，能更明顯促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善抑郁癥狀，并能改善其認(rèn)知功能，其作用機(jī)制與其可能降低血清CRH、ACTH及Cor水平，糾正HPA軸功能紊亂，使長期受抑郁情緒影響的亢進(jìn)HPA軸功能下調(diào)密切相關(guān)。但由于外周血與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在血腦屏障，PISD患者治療前后外周血CRH、ACTH及Cor水平是否與腦脊液中的變化一致，必要時(shí)通過腦脊液檢查進(jìn)一步深入研究探討。

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（收稿日期：2018-02-26）