健脾中藥對腸道微生態(tài)作用機制研究進展

封慧 朱欣軼 王長松

摘要：人體腸道存在龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，參與營養(yǎng)代謝、廢物排出、生物拮抗、機體免疫及內環(huán)境平衡等生命活動。本文從中醫(yī)學脾主運化理論與腸道菌群的關系、健脾中藥對腸道菌群作用機制方面對研究現(xiàn)狀進行綜述，認為從脾論治有助于恢復腸道菌群的平衡穩(wěn)態(tài)，為從微生態(tài)學角度研究健脾中藥作用機制提供借鑒。

關鍵詞：健脾中藥;脾主運化;腸道菌群;微生態(tài);綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.10.033

中圖分類號：R285.5;R223.1????文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2018）10-0137-04

Research Progress in?Mechanism of Strengthening Spleen Medicines for Intestinal Microecology

FENG Hui，?ZHU Xin-yi，?WANG Chang-song

Zhongda Hospital?Affiliated to Southeast University，?Nanjing?210029，?China

????Abstract： Human intestine has a large micro-ecosystem， which takes part in the bodys nutritional metabolism， waste discharge， biological antagonism， body immunity， internal environment balance and other life activities. This article reviewed research status from the aspects of relationship between spleen controlling digestion theory of TCM and intestinal flora， and mechanism of strengthening spleen medicines for intestinal flora， and believed that the treatment from the spleen could help restore the balance of steady state?of intestinal flora，?which could further provide references for study on the mechanism of strengthening spleen medicines from?microecology?perspective.

????Keywords：?strengthening spleen medicines; spleen controlling digestion theory; intestinal flora;?intestinal microecology; review

隨著中醫(yī)脾虛理論研究不斷發(fā)展完善，從線粒體能量代謝^[1]、腸道微生態(tài)、代謝相關性基因^[2]、神經內分泌系統(tǒng)、機體免疫、腦腸軸理論等多角度、多方位對其本質及健脾中藥作用機制研究逐步開展^[3]。而中藥在消化代謝過程中必經胃腸道，其藥效發(fā)揮與腸道微生態(tài)關系密切。本文從中醫(yī)學脾主運化理論與腸道菌群的關系、健脾中藥對腸道菌群作用機制方面對研究現(xiàn)狀進行綜述，為從微生態(tài)學角度研究健脾中藥作用機制提供借鑒。

1 ?脾的功能與腸道菌群的關系

1.1 ?中醫(yī)對脾虛的認識

脾主運化，為后天之本，氣血生化之源?！端貑枴そ浢}別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……合于四時五臟陰陽，揆度以為常也?！逼⒅鬟\化功能包括消化食物和水液，吸收、輸布、氣化營養(yǎng)物質，轉輸代謝廢物等。脾虛是指脾的功能低下，包括脾氣虛、脾陰虛、脾陽虛和脾不統(tǒng)血等，其中脾氣虛是脾虛最主要、最基本證型，其他證型往往在其基礎上發(fā)展而來。《靈樞·本神》云：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安。”脾之運化功能受損，則水谷不能化生氣血、氣血乏源、水濕內停，可出現(xiàn)納呆、腹脹、便溏、少氣懶言、乏力、面色萎黃等癥狀。

脾作為氣血生化之源，其功能健旺與否不僅關系著人體的生理功能，且對人體抵抗外邪功能至關重要?！罢龤獯鎯?，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，正邪學說是中醫(yī)的重要基礎理論之一，正氣不足是疾病發(fā)生的內在原因，邪氣侵襲是疾病發(fā)生的外在原因，疾病的發(fā)生是人體的正氣與邪氣相互斗爭的結果。中醫(yī)學的正氣，與現(xiàn)代醫(yī)學“機體免疫力”相似。張仲景有“四季脾旺不受邪”之說，李東垣《脾胃論》提出“百病皆由脾胃衰而生也”?！捌橹l(wèi)”和“脾為后天之本”均反映脾與機體的防御功能密切相關。

1.2 ?脾虛與腸道微生態(tài)

人體腸道菌群是一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，其菌群的種類超過800種，主要有雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、大腸埃希菌屬、梭菌屬和乳桿菌屬等。腸道是消化吸收的重要場所，初生時，腸道內菌群以大腸桿菌等需氧菌及雙歧桿菌等部分厭氧菌的優(yōu)勢菌群為主，隨著氧氣的消耗，腸道內需氧菌繁殖速度逐漸減低，雙歧桿菌等厭氧菌的繁殖速度逐漸加快，且厭氧菌在代謝過程中產生的各種乙酸和糖類物質抑制了大腸桿菌等需氧菌的繁殖^[4]。菌群通過相互作用保持著腸道微生態(tài)的平衡，腸道的傳輸和營養(yǎng)代謝、抵抗病原微生物入侵及調節(jié)機體免疫等功能均以此為基礎^[5]。機體免疫功能的正常對維持腸道菌群平衡起著至關重要的作用，腸道菌群的平衡狀態(tài)也有助于機體免疫功能的正常發(fā)揮。

中醫(yī)學無“腸道微生態(tài)”“腸道菌群”名詞，但其強調整體觀念、陰陽平衡，這與微生態(tài)學認為腸道菌群平衡與人整個機體健康密切相關有相似之處。中醫(yī)學認為脾為“倉廩之官”，后天之本、氣血生化之源，若脾氣旺盛則不易受外邪的侵襲。脾的這種運化水谷和抗邪功能與腸道菌群對營養(yǎng)物質代謝和機體免疫功能具有一定的相似之處。當腸道菌群結構和功能失衡時，可出現(xiàn)中醫(yī)脾虛證納呆、腹脹、便溏、乏力等表現(xiàn)，腸道菌群失調可能是中醫(yī)脾虛證的重要生物學機制^[6]。研究表明，與正常小鼠比較，抗生素誘導的腸道菌群失調小鼠模型缺乏正常腸道菌群的刺激及營養(yǎng)作用，其脾指數(shù)、植物凝集素誘導的淋巴細胞轉化率、抗體生成細胞數(shù)等均有所下降^[7]，提示腸道菌群紊亂可影響脾臟的功能。脾虛證模型小鼠腸道內存在著腸道菌群紊亂，其中大腸桿菌等需氧菌含量大幅上升，而雙歧桿菌、乳桿菌等厭氧菌出現(xiàn)不同程度減少，提示脾虛證與腸道菌群失衡存在相關性^[8]。

2 ?健脾中藥對腸道菌群作用機制

健脾中藥有黨參、黃芪、白術、薏苡仁、白扁豆、山藥、茯苓、神曲等，代表方有四君子湯、香砂六君子湯、參苓白術散、歸脾湯、理中湯、補中益氣湯、八珍湯等。健脾中藥化學成分豐富，含有多糖類、黃酮類、生物堿類等多種生物活性成分，可從不同的途徑對疾病發(fā)揮治療作用。

2.1 ?扶植有益菌生長

山藥主要活性成分是山藥多糖，高啟禹等^[9]研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖可提高昆明種小鼠腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，降低腸桿菌與腸球菌，使腸道微生態(tài)趨于平穩(wěn)。神曲為傳統(tǒng)復方發(fā)酵曲劑，王麗芳等^[10]研究神曲鮮、干品及不同制法（鮮品煎汁、鮮品榨汁、干品煎汁）對食積小鼠模型胃腸動力及腸道菌群調整的影響，發(fā)現(xiàn)神曲鮮、干品及不同制法均可顯著增加食積模型小鼠腸道的乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌的數(shù)量。其中神曲鮮品煎汁制法對3種有益菌的促進作用最強，且可降低腸桿菌的量，促進作用大小為鮮品煎汁組>鮮品榨汁組>干品煎汁組>基本組（面粉、赤小豆、苦杏仁）。曹俊敏等^[11]用林可霉素制造腸道菌群失調小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠均存在不同程度的腸道pH值升高，白術、茯苓可降低模型小鼠的腸道pH值，對腸道正常菌群均有扶植作用，并可提高雙歧桿菌的黏附性。Guo?M等^[12]研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁提取物在體外能促進乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌的生長，抑制有害菌生長。張宇等^[13]用7組不同分子量的黃芪多糖對腸道菌群失調小鼠模型進行干預，結果表明各組黃芪多糖均有不同程度扶植有益菌、抑制有害菌生長的作用，其中10～6 kDa黃芪多糖效果最佳。

馮興忠等^[14]發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯（黃芪、人參、當歸、白術、炙甘草、柴胡、升麻、陳皮）含有大量苷類和糖類物質以及多種微量元素，能增加乳酸桿菌、雙歧桿菌、枯草芽孢桿菌的數(shù)量。研究表明，七味白術散（四君子湯的基礎上加木香、藿香葉及葛根）可通過促進雙歧桿菌、酵母菌、乳酸菌等有益菌的生長，提高腸道內生物酶的活性，發(fā)揮止瀉作用^[15-16]。此外，香砂六君子湯^[17]、參苓散（黨參、茯苓、白術、白芍、猴頭菇等）^[18]亦可增加腸道雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量，降低大腸桿菌的數(shù)量，使腸道內微生態(tài)趨于平衡。

2.2 ?調節(jié)腸道運動

腸道蠕動減慢可導致糞便無法及時排出，腸道內有害物質積聚，有益菌減少，有害菌增加，腸道菌群失調。而腸蠕動過快可致體內大量有益菌排出，同樣會出現(xiàn)腸道菌群失調。健脾類中藥可通過調節(jié)腸道蠕動功能，維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定。陰愛輝等^[19]制造可復性腸梗阻大耳白兔模型，觀察腸梗阻解除后四君子湯干預對腸道運動功能的影響。結果表明，四君子湯可明顯促進小腸黏膜上皮細胞修復，增加炭末推進率，從而改善腸梗阻解除后腸道運動功能。郭建紅等^[20]發(fā)現(xiàn)，陳夏四君子湯可提前恢復需腸內營養(yǎng)重癥患者的腸鳴音恢復時間、排氣和排便時間。

胃腸蠕動功能正常與消化道激素胃動素（MTL）密切相關。馬軍宏等^[21]研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道功能紊亂模型大鼠腸液、血漿、下丘腦中MTL含量明顯降低，四君子湯干預后，上述指標均明顯提升。提示四君子湯可能通過提高腸道內MTL含量調節(jié)腸道菌群，從而達到調節(jié)腸道功能的作用。王茉琳等^[22]研究發(fā)現(xiàn)，黨參合劑（黨參、白術、茯苓、甘草和大黃）可加強腸蠕動，促進內毒素排出，抑制大腸埃希菌生長。

2.3 ?抑制炎癥因子，保護腸道黏膜

腸黏膜功能正常是腸道微生態(tài)平衡的重要條件，腸黏膜功能、炎癥因子正常，有益菌才能定植。腸黏膜受損可導致腸道炎癥因子增加，腸黏膜吸收營養(yǎng)障礙，有益菌定植減少，病菌增殖加快，腸道微生態(tài)失衡。健脾類中藥可抑制炎癥因子產生，促進有益菌定植，改善腸道微生態(tài)結構。董開忠等^[23]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術散（黨參、白術、茯苓、白扁豆、陳皮等）可抑制趨化因子和致炎因子白細胞介素（IL）-1、IL-5、IL-8和腫瘤壞死因子-α產生，改善腸黏膜微循環(huán)狀態(tài)及腸黏膜的損傷，促進有益菌定植，從而改善腸功能。朱珊^[24]研究發(fā)現(xiàn)，健脾止瀉顆粒（黃芪、太子參、山藥、烏梅、地錦草等）能修復小腸黏膜及小腸上皮細微絨毛，減輕炎癥反應，改善腸道微生態(tài)平衡，達到健脾止瀉功效。

2.4 ?調節(jié)機體免疫能力，抑制有害菌生長

中醫(yī)學脾的功能與現(xiàn)代醫(yī)學機體免疫功能密切相關，而脾虛證與各種免疫功能（如非特異性免疫、體液免疫、細胞免疫以及免疫器官等）異常均有顯著相關性^[25-27]。分泌型IgA（sIgA）是腸道黏膜免疫功能發(fā)揮所需要的重要物質，其分泌受腸道菌群影響^[28]。吳秀等^[29]研究發(fā)現(xiàn)，用番瀉葉灌胃法制造的脾虛型小鼠腸道sIgA含量明顯降低，外周血白細胞數(shù)有所下降，且存在不同程度腸道菌群失調。四君子湯多糖可調整脾虛模型小鼠腸道腸道菌群，升高sIgA分泌水平和白細胞數(shù)量。提示四君子湯多糖可恢復腸道菌群平衡，增強腸道局部免疫功能。

胡曉麗等^[30]應用氫化可的松制備免疫抑制小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠存在腸道菌群失調。四君子湯干預后，小鼠外周血IL-2含量、吞噬細胞的吞噬功能顯著提高，腸道菌群恢復。提示四君子湯可提高免疫抑制小鼠的免疫功能、有效調整腸道菌群失調。此外，補中益氣湯能增加小鼠細胞T細胞亞群，增強小鼠腸黏膜的免疫功能，使腸道內的乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、枯草芽孢桿菌數(shù)量得到提升^[31]。

3 ?腸道菌群對健脾中藥的作用

腸道細菌在生長繁殖過程中能產生多種酶類物質，如糖苷酶、硝基還原酶等，可幫助健脾中藥有效成分降解^[32-33]。目前，已發(fā)現(xiàn)部分健脾中藥有效成分并不能被腸道直接吸收入血，而是經過腸內菌群的代謝后發(fā)揮藥效^[34]。部分藥物經肝臟解毒后，其代謝物隨膽汁分泌至腸道，腸道菌群將其再次代謝轉化^[35]。因此，健脾中藥有效成分的藥效發(fā)揮亦離不開腸道菌群作用。

4 ?小結

脾主運化功能與腸道菌群關系密切，二者在機體消化吸收、生長發(fā)育、抗御外邪等方面起重要作用。脾運失健可引起腸道菌群失衡，出現(xiàn)消化吸收功能紊亂、免疫力減弱等癥狀，而健脾益氣中藥可從多途徑改善上述癥狀。從腸道微生態(tài)角度對健脾類中藥作用機制的研究已取得了一定的成果，但仍存在不足：①研究成果多局限于健脾中藥增加益生菌數(shù)量、降低厭氧菌數(shù)量、保護腸黏膜等，仍缺乏對分子生物學機制的深入研究;②健脾中藥與腸道菌群之間的影響實驗多以小鼠為模型，可能因為倫理問題或人體更為復雜，尚缺乏人體試驗研究;③健脾中藥尤其是復方成分，對腸道微生物的作用是多途徑的，不同成分之間存在著協(xié)同作用，具體藥效成分還有待進一步研究。

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