基于人機(jī)結(jié)合的劉偉勝辨治原發(fā)性支氣管肺癌用藥規(guī)律研究

蔡 云 陳遠(yuǎn)彬 吳 蕾 鄧慶平 林 琳▲

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院呼吸科，廣東廣州 510120

原發(fā)性支氣管肺癌（簡(jiǎn)稱“肺癌”）是最常見(jiàn)的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，在全世界范圍內(nèi)以每年180萬(wàn)的新發(fā)病例和160萬(wàn)的死亡病例高居所有癌癥發(fā)病率和死亡率之首[1]。根據(jù)我國(guó)近期公布的數(shù)據(jù)，2015年中國(guó)肺癌新發(fā)病例約73萬(wàn)，死亡病例約61萬(wàn)，發(fā)病率及死亡率亦高居惡性腫瘤首位[2]，嚴(yán)重影響著人們的健康與生命安全[3]。針對(duì)肺癌的治療，中醫(yī)藥在提高療效、增強(qiáng)免疫力、改善患者生活質(zhì)量與減輕不良反應(yīng)方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4-5]，值得深入研究和探討。而數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可滿足從名老中醫(yī)個(gè)體化診療數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)隱性知識(shí)的需要，為名老中醫(yī)組方用藥經(jīng)驗(yàn)的研究提供有效工具[6]。但是，目前較多數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果僅從數(shù)理統(tǒng)計(jì)角度進(jìn)行分析，缺乏名老中醫(yī)本人或臨床驗(yàn)證，其準(zhǔn)確性與臨床意義存疑。

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺(tái)，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)劉偉勝教授辨治肺癌的用藥規(guī)律，并將結(jié)果與劉偉勝教授專題訪談所得資料驗(yàn)證對(duì)比，以期提高其準(zhǔn)確性，真正做到“人機(jī)結(jié)合，以人為主”[8]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病案資料均來(lái)自于劉偉勝教授2009～2014年在廣東省中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）診治的肺癌患者，病案內(nèi)容均從我院使用的電子病歷記錄系統(tǒng)內(nèi)導(dǎo)出，包括患者的一般情況、中西醫(yī)診斷、臨床表現(xiàn)、理化檢查、舌象、脈象、病機(jī)、治法、方藥等。共篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的408個(gè)診次。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[9]第一分冊(cè)（原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)），并經(jīng)病理學(xué)確診；②能接受連續(xù)性治療，采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療時(shí)間≥3個(gè)月，診治次數(shù)≥5次。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病案資料不完整，癥狀、舌象、脈象、證型和/或治法、處方用藥等內(nèi)容有缺失者；②參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治療無(wú)效或加重的病例；③合并其他嚴(yán)重疾病，需同時(shí)治療，影響肺癌治療用藥者。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化預(yù)處理 將納入病案的證型、癥狀和藥物名詞參照《中醫(yī)藥學(xué)名詞2004》[11]中的標(biāo)準(zhǔn)化名詞進(jìn)行規(guī)范，使意義相同、表述不同的名詞統(tǒng)一為標(biāo)準(zhǔn)化的名詞。

1.2.2 建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù) 將標(biāo)準(zhǔn)化處理后的病案信息逐一錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），并由雙人審核數(shù)據(jù)源，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。最終建立集病案采集、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)為一體的數(shù)據(jù)庫(kù)，以供后續(xù)的數(shù)據(jù)挖掘工作展開(kāi)。

1.2.3 數(shù)據(jù)挖掘及人工分析 使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘：提取錄入的病案，對(duì)所有診次的癥狀、舌象、脈象使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析；運(yùn)用藥-癥關(guān)聯(lián)及人工分析，得出具體的用藥加減規(guī)律；分別統(tǒng)計(jì)手術(shù)、放化療、癌癥轉(zhuǎn)移及具體轉(zhuǎn)移部位各診次的比例，并分析每個(gè)類型的用藥頻數(shù)，運(yùn)用關(guān)聯(lián)分析得出核心方，比較其用藥規(guī)律區(qū)別。

1.2.4 名醫(yī)訪談與修正補(bǔ)充 將所得用藥規(guī)律與劉偉勝教授當(dāng)面訪談交流，詢問(wèn)其本人關(guān)于這些結(jié)果的意見(jiàn)及解釋，并結(jié)合既往訪談資料及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行修正補(bǔ)充。

2 結(jié)果

2.1 高頻癥狀頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)

對(duì)408個(gè)診次的癥狀進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，共有89個(gè)不同癥狀，其中出現(xiàn)頻率前十的癥狀見(jiàn)表1。統(tǒng)計(jì)所有診次的舌象、脈象，出現(xiàn)最多的舌脈表現(xiàn)見(jiàn)表2。

表1 高頻癥狀頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)（n=408）

表2 高頻舌象、脈象頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)（n=408）

2.2 分類統(tǒng)計(jì)與用藥比較

統(tǒng)計(jì)手術(shù)、放化療及癌轉(zhuǎn)移各自診次的頻數(shù)比例，轉(zhuǎn)移部位最多的是淋巴結(jié)、骨和腦，見(jiàn)表3。比較各類型的高頻用藥頻率，見(jiàn)表4。比較高頻轉(zhuǎn)移部位用藥頻率，見(jiàn)表5。

表3 手術(shù)、放化療及癌轉(zhuǎn)移診次的頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)（例，n=408）

表4 各治療類型高頻用藥頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)

表5 高頻轉(zhuǎn)移部位用藥頻數(shù)頻率統(tǒng)計(jì)

2.3 關(guān)聯(lián)分析與核心方

運(yùn)用關(guān)聯(lián)分析，得出所有診次的處方使用關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)的14味藥，其關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖1。

3 討論

分析上述數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果并與劉偉勝教授訪談交流，其治療肺癌的用藥規(guī)律總結(jié)如下：

根據(jù)癥狀頻數(shù)統(tǒng)計(jì)得出肺癌的高頻癥狀，通過(guò)藥-癥關(guān)聯(lián)并結(jié)合人工病歷觀察分析，可以發(fā)現(xiàn)劉偉勝教授在針對(duì)這些常見(jiàn)癥狀時(shí)有一些獨(dú)到的用藥加減心得，總結(jié)如下：①針對(duì)咳嗽常用款冬花、紫菀，若 伴有咽部不適，則加木蝴蝶、桔梗。②針對(duì)眠差常用酸棗仁、夜交藤、伏神等養(yǎng)心安神助眠。③針對(duì)咳痰常用魚(yú)腥草、法半夏化痰，若肺熱熾盛，則加黃芩清肺熱。④針對(duì)胸痛常用川芎、郁金、延胡索等以行氣活血止痛。

圖1 強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物核心方

劉偉勝教授介紹，治療肺癌時(shí)應(yīng)注意針對(duì)此病的特點(diǎn)有的放矢：如肺癌多合并有阻塞性肺炎[12]，此期以痰熱內(nèi)蘊(yùn)證為主，故多用黃芩、魚(yú)腥草配合葦莖清熱解毒化痰止咳[13]；肺癌患者常見(jiàn)胸痛，其病機(jī)不外乎“氣滯血瘀，不通則痛；氣陽(yáng)不足，不榮則痛”[14]，故以川芎、郁金、延胡索等行氣活血止痛；肺癌患者常因憂慮或煩躁而失眠[15]，故在加強(qiáng)患者心理調(diào)養(yǎng)的同時(shí)，酌加酸棗仁、夜交藤、伏神等寧心安神助眠。

根據(jù)舌脈頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，舌色以暗紅、淡紅與紅色為主；舌苔以薄黃、白膩和黃膩為主；脈象多表現(xiàn)為弦、細(xì)、滑。結(jié)合專題訪談資料，劉偉勝教授認(rèn)為，肺癌病機(jī)總體是由于各種原因?qū)е抡龤馓摀p，臟腑功能失凋，邪毒侵肺，肺氣賁郁，津液失于輸布，聚津成痰，痰凝氣滯，痰瘀毒結(jié)于肺臟，日久形成肺積。因此肺癌是一種全身屬虛、局部屬實(shí)，本虛標(biāo)實(shí)的疾病[16]。有痰瘀，故可見(jiàn)舌暗紅，苔多黃、膩，脈可見(jiàn)弦、滑等；因正氣虛損，故可見(jiàn)舌淡、苔白與脈細(xì)等象。

比較各治療類型的用藥特點(diǎn)：手術(shù)后患者益氣養(yǎng)陰藥（如甘草、女貞子等）的使用頻數(shù)更高，而放化療的患者化痰逐瘀散結(jié)藥（如葦莖、桃仁等）的使用更頻繁。劉偉勝教授提示，這是根據(jù)肺癌的分期及患者的具體體質(zhì)用藥[17]：手術(shù)后或放化療結(jié)束后體力狀態(tài)較差的患者，治療上應(yīng)以扶正為主，多用益氣養(yǎng)陰藥，提高免疫力以預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；而體力狀態(tài)較好者，應(yīng)以攻邪為主，用化痰散結(jié)、解毒逐瘀藥配合放化療以增強(qiáng)療效。結(jié)合各治療類型與轉(zhuǎn)移部位的高頻用藥均包含圖1中的14味藥，可認(rèn)為圖1中的藥物組合是劉偉勝教授治療肺癌的核心方。按照藥物功效可將其分為3類：益氣養(yǎng)陰補(bǔ)腎、抗癌解毒散結(jié)和清熱化痰逐瘀，此為劉偉勝教授治療肺癌的基本治法。

排除以上核心方的相同用藥后，對(duì)比各轉(zhuǎn)移部位用藥可見(jiàn)：骨轉(zhuǎn)移治療中，補(bǔ)骨脂、續(xù)斷和淫羊藿這3味藥的使用頻數(shù)更高，提示劉偉勝教授在治療骨轉(zhuǎn)移時(shí)注重補(bǔ)腎培元法的運(yùn)用。其原因一方面是金水相生，腎為肺之子，腎虛導(dǎo)致子病及母，肺失宣降而邪毒蓄積。另一方面腎主骨生髓，肺癌骨轉(zhuǎn)移時(shí)常導(dǎo)致骨質(zhì)破壞[18]，故用補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、淫羊藿等藥補(bǔ)腎填精，補(bǔ)骨生髓。劉偉勝教授補(bǔ)充，肺癌后期多見(jiàn)骨質(zhì)破壞，故治療時(shí)即使未見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移也常用補(bǔ)腎藥以預(yù)防，取“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”相似之意。

而腦轉(zhuǎn)移的高頻用藥中，出現(xiàn)了獨(dú)有的天麻、鉤藤、大黃、芒硝和川芎。可見(jiàn)劉偉勝教授在辨治肺癌腦轉(zhuǎn)移時(shí)，以化痰息風(fēng)、活血祛瘀為法，方用天麻、鉤藤化痰息風(fēng)，輔以川芎、全蝎、蜈蚣活血化瘀，并以大黃、芒硝活血通便，使邪有出路，體現(xiàn)了“通下泄上，上病下取”之意[19]。劉偉勝教授認(rèn)為其病機(jī)為風(fēng)、痰、瘀積聚于腦，結(jié)而成瘤，故取天麻鉤藤飲之意對(duì)證治療，而大黃、芒硝則是取大承氣湯之意通下以泄上。

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘方法，從大量個(gè)體化診療數(shù)據(jù)中尋找出隱含的規(guī)律；而名老中醫(yī)親自介入經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)、判斷，是實(shí)現(xiàn)“人機(jī)結(jié)合、以人為主”的關(guān)鍵[20]。劉偉勝教授評(píng)價(jià)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法得出的用藥規(guī)律符合其理解認(rèn)識(shí)，基本達(dá)成研究目的。但研究仍存在一些缺陷，如病案時(shí)間跨度較小，所得結(jié)果無(wú)法概括其行醫(yī)生涯幾十年的全部經(jīng)驗(yàn)；數(shù)據(jù)挖掘僅能發(fā)現(xiàn)最終的用藥規(guī)律，其形成和發(fā)展過(guò)程無(wú)法體現(xiàn)等，這些問(wèn)題仍有待于進(jìn)一步完善。