幼年早期麻醉暴露誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為的神經(jīng)機(jī)制

劉月 王蓓 謝玲華 胡智勇

胡智勇，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院麻醉科主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)兒科麻醉學(xué)專(zhuān)業(yè)組委員；中國(guó)心胸血管麻醉學(xué)會(huì)日間手術(shù)麻醉分會(huì)副主任委員；浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)副主任委員；浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)；浙江省神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員；浙江省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新學(xué)科（小兒麻醉學(xué)）帶頭人；主持國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)及省部級(jí)課題9項(xiàng)。

現(xiàn)今，全球越來(lái)越多小兒因外科手術(shù)或有創(chuàng)檢查而接受不同程度的麻醉暴露，我國(guó)每年有500～600萬(wàn)例小兒手術(shù)。臨床研究表明，未成熟大腦暴露于臨床常用麻醉藥可致持續(xù)性神經(jīng)毒性，影響神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和突觸發(fā)生，損害神經(jīng)發(fā)育的過(guò)程，最終導(dǎo)致認(rèn)知、學(xué)習(xí)和行為等異常[1-2]。麻醉暴露所致的神經(jīng)毒性也是現(xiàn)階段兒科麻醉領(lǐng)域中重要的臨床和科研熱點(diǎn)問(wèn)題[3-5]。幼年期麻醉暴露可影響皮層-皮層下環(huán)路的成熟或整合[6]，使前額葉皮層（PFC）與其下游投射腦區(qū)形成的神經(jīng)環(huán)路功能異常，進(jìn)而誘發(fā)注意力缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD）多動(dòng)樣行為[7]。因此，對(duì)于發(fā)育中的大腦，麻醉暴露的安全問(wèn)題仍亟待探究。筆者就幼年早期麻醉暴露致神經(jīng)發(fā)育損害，從而誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為的相關(guān)研究進(jìn)行概述。

1 ADHD多動(dòng)樣行為的動(dòng)物研究

嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究通常選用出生后7d（P7）左右的動(dòng)物，因?yàn)榇穗A段是大腦突觸發(fā)生最旺盛的階段[8]，同時(shí)也是對(duì)外界干擾因素極其敏感的時(shí)期。有研究表明，幼年早期麻醉暴露可致未成熟大腦神經(jīng)毒性，這種作用甚至可持續(xù)至成年，從而誘發(fā)認(rèn)知、學(xué)習(xí)和行為等異常[9-10]。早期研究證實(shí)，生后7～10d（P7-P10）的小鼠氯胺酮和丙泊酚聯(lián)合麻醉可觸發(fā)神經(jīng)元退行性變化，誘發(fā)出ADHD多動(dòng)樣行為[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：P7小鼠暴露于3%七氟烷4h，成年后長(zhǎng)時(shí)程曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與未暴露組相比，暴露組表現(xiàn)出明顯的ADHD多動(dòng)樣行為。隨著“幼年麻醉暴露誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為”的結(jié)果在越來(lái)越多的動(dòng)物模型上得到證實(shí)，故而引發(fā)我們對(duì)臨床小兒麻醉的思考：動(dòng)物研究所得數(shù)據(jù)是否可應(yīng)用于對(duì)人體的推斷？麻醉暴露是否在人類(lèi)誘發(fā)神經(jīng)毒性產(chǎn)生ADHD多動(dòng)樣行為？其存在的可能機(jī)制是什么？

2 麻醉暴露誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為的機(jī)制“假說(shuō)”

ADHD是一種病因未明的慢性神經(jīng)發(fā)育性精神障礙，主要表現(xiàn)為注意力缺陷、多動(dòng)行為和沖動(dòng)行為。研究并闡明幼年期麻醉暴露對(duì)神經(jīng)行為發(fā)育的影響有助于探索麻醉暴露誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為的機(jī)制，從而降低幼兒早期麻醉暴露所致神經(jīng)行為異常的發(fā)生率。

2.1 ADHD的神經(jīng)分子機(jī)制

2.1.1 多巴胺受體（DR） 傳統(tǒng)上，關(guān)于ADHD的研究主要集中于兒茶酚胺能通路。meta分析顯示[12]，在至少3項(xiàng)獨(dú)立研究中發(fā)現(xiàn)7個(gè)候選基因與ADHD發(fā)病密切相關(guān)，其中5個(gè)基因變體明確涉及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。相關(guān)研究證實(shí)，多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育受損可致多巴胺減少，誘發(fā)出ADHD多動(dòng)樣行為[13]；動(dòng)物ADHD模型顯示在腹側(cè)紋狀體（VS）、伏隔核（NAc）和PFC中多巴胺系統(tǒng)活性顯著降低，提示ADHD中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)育受損的機(jī)制。隨后，在對(duì)ADHD治療的觀察中發(fā)現(xiàn)，未治療的ADHD成年患者黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中多巴胺能傳遞缺陷，尤其是突觸后DR（D2、D3亞型）的密度顯著降低[14]，同時(shí)多巴胺相關(guān)區(qū)域的腦功能也發(fā)生改變，給予DR激動(dòng)劑（苯丙胺）治療后可改善ADHD樣癥狀[15]。最近的研究表明，中樞多巴胺能通路參與全身麻醉的調(diào)節(jié)[16]。因此推測(cè)，幼年期全身麻醉藥暴露可致多巴胺能系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能紊亂，進(jìn)而誘發(fā)出ADHD多動(dòng)樣行為。由此可以推測(cè)，多巴胺能系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能紊亂并非ADHD的唯一影響因素。

2.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體 麻醉藥物主要通過(guò)調(diào)控兩大神經(jīng)遞質(zhì)受體家族起效，其一是傳遞興奮性信號(hào)的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，其二是傳遞抑制性信號(hào)的γ-氨基丁酸(GABA)受體。最近研究顯示，氯胺酮（NMDA受體拮抗劑）可引起小鼠紋狀體中型棘突神經(jīng)元形態(tài)學(xué)變化和ADHD多動(dòng)樣行為[17]。在PFC中注射N(xiāo)MDA受體拮抗劑可誘發(fā)出嚙齒類(lèi)動(dòng)物ADHD多動(dòng)樣行為[7]。同時(shí)，功能性磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)未使用藥物治療的ADHD患者，其額葉-紋狀體環(huán)路谷氨酸能系統(tǒng)功能失調(diào)，而治療ADHD的精神興奮劑（如哌甲酯、苯丙胺）可作用于PFC的NMDA受體[18-20]，推測(cè)麻醉藥物作為NMDA受體的拮抗劑可致未成熟大腦谷氨酸能系統(tǒng)功能障礙，可能是誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為的一個(gè)關(guān)鍵因素。

2.1.3 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF） BDNF是調(diào)控突觸發(fā)生的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，在神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、存活以及突觸發(fā)生、突觸重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用[21]。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（尤其是中腦）BDNF水平的降低與ADHD的發(fā)病密切相關(guān)[22]。ADHD患兒用臨床常規(guī)治療藥物哌甲酯治療6周后，可觀察到血漿平均BDNF升高，ADHD樣癥狀也得到了相應(yīng)改善[23]。而麻醉藥物引起B(yǎng)DNF表達(dá)下降也已被諸多研究證實(shí)。由此可推測(cè)，幼年期麻醉暴露可不同程度降低BDNF表達(dá)水平，干擾突觸發(fā)生正常進(jìn)程，累及神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育，進(jìn)而誘發(fā)出ADHD多動(dòng)樣行為。

2.2 ADHD的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

2.2.1 PFC 除神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂外，有研究認(rèn)為ADHD是由PFC和相關(guān)皮質(zhì)下腦區(qū)突觸發(fā)生異常引起結(jié)構(gòu)和功能紊亂所致[24]。作為一系列復(fù)雜反饋回路的中樞，PFC大量神經(jīng)纖維投射至基底節(jié)以調(diào)控執(zhí)行、運(yùn)動(dòng)和情感功能。PFC除參與高級(jí)認(rèn)知功能外，還參與行為決策和運(yùn)動(dòng)執(zhí)行。在獼猴中使用皮層內(nèi)記錄法觀察到[25]，氯胺酮麻醉期間具有結(jié)構(gòu)連接的皮層區(qū)域之間的信息傳遞被破壞。外科手術(shù)患者在氯胺酮麻醉暴露后，可抑制額葉皮層-頂壁環(huán)路的直接聯(lián)系[26]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，孕鼠在氯胺酮或七氟烷麻醉暴露后，可致子代神經(jīng)元丟失以及PFC層Ⅱ、Ⅲ錐體神經(jīng)元發(fā)育異常[27-28]。由此可知，幼年期麻醉暴露可干擾PFC神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育。有趣的是，增加PFC錐體神經(jīng)元的活性可改善自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的ADHD多動(dòng)樣行為[29]。在ADHD患者中均發(fā)現(xiàn)PFC存在不同程度的成熟延遲和活性降低[30]，用光遺傳技術(shù)精確調(diào)控小鼠PFC的興奮性和抑制性神經(jīng)元比例可緩解其ADHD多動(dòng)樣行為[31]。上述研究表明，幼年期麻醉暴露可損傷PFC神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育，進(jìn)而誘發(fā)出ADHD多動(dòng)樣行為。麻醉暴露所引起的PFC神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變可持續(xù)3個(gè)月之久，而形態(tài)學(xué)變化與突觸可塑性以及神經(jīng)環(huán)路密切相關(guān)，這意味著幼年期麻醉暴露對(duì)PFC突觸傳遞和神經(jīng)環(huán)路的作用具有長(zhǎng)期效應(yīng)。

2.2.2 突觸發(fā)生 人類(lèi)突觸發(fā)生始于妊娠第三階段，直到生后3歲，此期各腦區(qū)突觸發(fā)生異常旺盛，并達(dá)到高峰，因此這是目前把3歲以內(nèi)定義為生后早期階段的理論基礎(chǔ)。對(duì)應(yīng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物，各腦區(qū)突觸發(fā)生的高峰期則在P7左右[8]。發(fā)育中的大腦處于一個(gè)不停地建立、鞏固和加強(qiáng)神經(jīng)元聯(lián)系并形成突觸結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)階段。大部分神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)“活性依賴”機(jī)制形成并強(qiáng)化，而發(fā)育中的大腦對(duì)“活性依賴”的突觸重塑失衡則更加敏感。完善的神經(jīng)元功能和認(rèn)知的發(fā)展取決于不同神經(jīng)元之間突觸的形成，而環(huán)境因素在早期的突觸形成過(guò)程中有著至關(guān)重要的作用。Briner[32]發(fā)現(xiàn)，丙泊酚對(duì)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）中樹(shù)突棘密度的發(fā)育階段有修飾作用，從而導(dǎo)致突觸發(fā)生過(guò)程的異常。而突觸發(fā)生過(guò)程的失常可引起大腦興奮性-抑制性失衡，進(jìn)而導(dǎo)致行為異常。最近的研究表明，通過(guò)調(diào)控PFC中神經(jīng)元的發(fā)生，改變其興奮性和抑制性神經(jīng)元的比例，可緩解ADHD多動(dòng)樣行為[31,33]。綜上，幼年期暴露于全身麻醉可能影響腦區(qū)內(nèi)突觸結(jié)構(gòu)形成以及神經(jīng)元間相互作用，產(chǎn)生持續(xù)性神經(jīng)毒性，從而導(dǎo)致相關(guān)的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和行為異常，如ADHD多動(dòng)樣行為。

2.2.3 神經(jīng)投射 在ADHD模型中除了PFC外，涉及對(duì)運(yùn)動(dòng)加工處理的背側(cè)紋狀體（DS）和獎(jiǎng)賞環(huán)路的VS均被破壞[34]。ADHD多動(dòng)樣行為的神經(jīng)環(huán)路主要是皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路（CSTC）[35]，幼年麻醉暴露可干擾皮層與皮層下環(huán)路的成熟或整合[6]，尤其是紋狀體[36]。在ADHD患兒中使用靜息態(tài)功能磁共振成像的研究觀察到，前額葉-紋狀體環(huán)路內(nèi)的功能連接存在異常[37]。隨后的研究同樣證實(shí)了前額葉皮層和基底節(jié)之間的白質(zhì)完整性降低[38]。與正常發(fā)育的兒童相比，ADHD患兒可見(jiàn)其四個(gè)雙側(cè)額葉-紋狀體束微觀結(jié)構(gòu)的完整性受損[39]，分別是背外側(cè)皮質(zhì)-尾狀束、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)-尾狀束、眶額皮質(zhì)-尾狀束以及腹外側(cè)-尾狀束，進(jìn)一步支持“ADHD的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是額葉-紋狀體環(huán)路缺陷”這一假說(shuō)?？傊?，ADHD患兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和行為缺陷可能源于額葉-紋狀體環(huán)路功能異常。因此，幼年期麻醉暴露可能通過(guò)干擾額葉-紋狀體環(huán)路的正常發(fā)育過(guò)程，致使前額葉皮層及其與下游腦區(qū)構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能異常，從而誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為。

3 麻醉與ADHD多動(dòng)樣行為的臨床研究

ADHD患者的臨床表現(xiàn)可能會(huì)受到基因-環(huán)境的相互作用和影響[40]，而暴露于具有神經(jīng)毒性的麻醉藥物被認(rèn)為是一個(gè)重要的環(huán)境因素。一些臨床研究[41]觀察到，嬰兒期麻醉暴露與兒童后期的神經(jīng)行為異常之間存在關(guān)聯(lián)。早期基于人群的出生隊(duì)列研究表明，2歲以內(nèi)幼兒反復(fù)全身麻醉暴露會(huì)增加其后期發(fā)展為ADHD的風(fēng)險(xiǎn)[42]。前瞻性研究同樣證實(shí)，在1.5～5歲之間的多次全身麻醉暴露同樣可增加術(shù)后患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)[43]。不過(guò)同時(shí)期的回顧性配對(duì)研究卻表明[44]，3歲以內(nèi)幼兒全身麻醉暴露并不增加后期患ADHD的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)的研究報(bào)道，在3歲前接受單次麻醉暴露的健康幼兒中，與未接受麻醉暴露的健康姊妹相比，青少年時(shí)期的智商分?jǐn)?shù)（IQ）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[45]。

幼年期麻醉暴露誘發(fā)ADHD多動(dòng)樣行為的臨床研究，顯著的結(jié)果差異均提示未能平衡好各研究中潛在的干擾因素。麻醉期間除外科手術(shù)外，其他次要因素如圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、疼痛以及阿片類(lèi)藥物的使用亦可干擾未成熟大腦的神經(jīng)發(fā)育。分子遺傳學(xué)研究表明與多巴胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因與ADHD發(fā)病相關(guān)[46]，提示基因背景差異也是一個(gè)易被忽略的干擾因素。盡管研究者們通過(guò)采用諸多減少混雜因素的措施，包括采用同胞配對(duì)的隊(duì)列研究[45]，最大化減少基因背景差異的影響；采用腹股溝斜疝手術(shù)，更大程度的排除手術(shù)自身對(duì)神經(jīng)發(fā)育過(guò)程的影響等等，但是到目前為止仍缺乏有效完善的評(píng)估系統(tǒng)來(lái)排除諸多混雜因素的干擾，現(xiàn)階段用于評(píng)估幼兒神經(jīng)認(rèn)知功能的指標(biāo)對(duì)隨后的評(píng)估和長(zhǎng)期結(jié)果仍然具有較弱的預(yù)測(cè)價(jià)值[47]。為更好地控制潛在的干擾因素并克服觀察性研究的缺點(diǎn)，目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究來(lái)觀察全身麻醉對(duì)兒童行為的影響。其一是多位點(diǎn)、雙向的同胞配對(duì)的隊(duì)列研究，即兒科麻醉神經(jīng)發(fā)育評(píng)估（PANDA）研究，其二是梅奧兒童安全（MASK）研究。最新發(fā)表的MASK研究結(jié)果證實(shí)[48]，3歲以內(nèi)幼兒進(jìn)行麻醉和手術(shù)并不會(huì)對(duì)兒童的IQ產(chǎn)生不良影響。但是，該研究認(rèn)為兒童進(jìn)行多次麻醉手術(shù)可能與特定神經(jīng)心理方面的改變相關(guān)，可能會(huì)增加學(xué)習(xí)和行為上的困難。雖然該研究已經(jīng)盡可能應(yīng)用多方式對(duì)納入兒童的神經(jīng)心理和行為進(jìn)行評(píng)估，但仍存在一定的局限性，尤其是單次手術(shù)的兒童其麻醉對(duì)神經(jīng)心理發(fā)育的影響。諸多研究證實(shí)麻醉暴露僅與多次重復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間的暴露有關(guān)，而與單次麻醉暴露無(wú)關(guān)。因此我們?nèi)匀恍枰M(jìn)行更多的高質(zhì)量研究來(lái)探索重復(fù)和長(zhǎng)期麻醉暴露對(duì)幼兒的影響。

4 總結(jié)

本文綜述了幼年早期麻醉暴露對(duì)神經(jīng)發(fā)育（包括突觸發(fā)生、神經(jīng)遞質(zhì)以及神經(jīng)環(huán)路）的影響，以及額葉皮層-紋狀環(huán)路受損害后導(dǎo)致ADHD多動(dòng)樣行為的一系列動(dòng)物和臨床研究，為更安全的使用全身麻醉提供理論依據(jù)及科研方向。