安羅替尼膠囊聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的價(jià)值研究

岳愷

（鄭州大學(xué)附屬南陽醫(yī)院/河南省南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000）

惡性胸腔積液是晚期非小細(xì)胞肺癌的一種并發(fā)癥，大量胸腔積液會(huì)影響患者的呼吸和循環(huán)功能，若不能及時(shí)控制病情，會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，臨床采用順鉑等化療藥物治療非小細(xì)胞肺癌，雖延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但治愈率并不高，遠(yuǎn)期生存情況也不理想[2]。研究新的化療方案提升非小細(xì)胞肺癌治療效果、抑制惡性胸腔積液產(chǎn)生是改善預(yù)后的關(guān)鍵。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，在抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)方面效果顯著[3]。本研究采用用安羅替尼聯(lián)合順鉑方案治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液，取得了較為滿意的臨床效果，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2017年12月我院收治的80例非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例，觀察組男23例，女17例，年齡55～78歲，平均年齡（69.15±5.33）歲，惡性胸腔積液病理分型：腺癌33例、不明確7例，既往有靜脈化療史13例；對(duì)照組男24例，女16例，年齡55～78歲，平均年齡（69.11±5.25）歲，惡性胸腔積液病理分型：腺癌34例、不明確6例，既往有靜脈化療史12例。兩組性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過常規(guī)影像學(xué)檢查結(jié)合病理活檢確診為晚期非小細(xì)胞肺癌；卡氏（KPS）評(píng)分超過70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月；胸腔積液中等至大量，胸水脫落細(xì)胞檢測(cè)明確為惡性；符合本研究用藥指征；患者及家屬自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；有化療禁忌癥者；入選前有其他抗腫瘤藥物胸腔注射治療史者；依從性很差或有交流障礙者。

1.3 方法

對(duì)照組給予順鉑治療：使用B超定位胸腔積液，將中心靜脈導(dǎo)管置入胸腔引流2～3 d，盡可能排盡胸腔積液后，將順鉑（山東鳳凰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056422，規(guī)格：20 mg）40 mg/m2加至50 mL 0.9 %氯化鈉注射液中經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注射至胸腔內(nèi)。藥物注射后2 h內(nèi)每隔15 min更換一次體位，以確保藥液廣泛分布。48 h后開放引流管。每周治療1次，共治療3次。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004，規(guī)格：12 mg）12 mg，qd，口服，連續(xù)服藥2周，間隔1周。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組近期療效、治療前后胸腔積液血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF））水平、治療期間不良反應(yīng)以及遠(yuǎn)期生存情況。

近期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解：癥狀體征與胸腔積液完全消失，維持4周以上；部分緩解：癥狀體征明顯改善，胸腔積液體積減少1/2以上，維持4周以上；穩(wěn)定：癥狀體征有所改善，胸腔積液體積減少1/2以下；進(jìn)展：胸腔積液體積增加。

總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用軟件SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以“（±s）”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后胸腔積液VEGF水平比較

兩組治療后1周、2周及3周胸腔積液VEGF水平較治療前顯著降低，且觀察組低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組近期療效比較

表2 兩組治療前后胸腔積液VEGF水平比較

2.3 兩組化療期間不良反應(yīng)情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組遠(yuǎn)期生存情況比較

隨訪15個(gè)月，兩組組治療后5個(gè)月、10個(gè)月、15個(gè)月生存率及總生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表3 兩組化療期間不良反應(yīng)情況比較

表4 兩組遠(yuǎn)期生存情況比較

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是臨床發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，發(fā)病因素復(fù)雜，并發(fā)癥較多。惡性胸腔積液是導(dǎo)致晚期非小細(xì)胞肺癌不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[5]。臨床研究表明，大量惡性胸腔積液不僅增加了癌細(xì)胞侵襲擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)影響呼吸和循環(huán)功能，誘發(fā)壓迫性肺不張，進(jìn)而導(dǎo)致肺實(shí)變[6]。專家指出，及早對(duì)非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液進(jìn)行化療有助于減少并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)生存時(shí)間[7]。

目前，胸腔內(nèi)注射化療藥物或生物制劑是治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的常用手段，隨著治療多種實(shí)體瘤的療效逐漸得到證實(shí)，抗血管生成藥物已經(jīng)成為治療惡性胸腔積液的優(yōu)選藥物[8]。安羅替尼屬于新興多靶標(biāo)小分子酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）等激酶均有良好的抑制作用，是一種適用于非小細(xì)胞肺癌、胃癌、軟組織肉瘤等的新型抗癌藥物。大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，安羅替尼抗腫瘤血管生成與抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果明確[9]。本研究結(jié)果顯示，安羅替尼膠囊聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的總有效率高達(dá)85%，顯著優(yōu)于單用順鉑治療。

VEGF是反映腫瘤血管生成的特異性正向調(diào)控因子，也是參與胸腔積液形成的關(guān)鍵，檢測(cè)胸腔積液VEGF水平能夠用于評(píng)估患者病情和預(yù)后[10]。安羅替尼能與VEGF受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制新生血管形成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[11]。本研究中，觀察組治療后1周、2周及3周胸腔積液VEGF水平均顯著低于對(duì)照組，證實(shí)安羅替尼能夠降低VEGF水平，抑制腫瘤生長(zhǎng)，這也可能是觀察組總有效率高于對(duì)照組的主要原因。但遠(yuǎn)期隨訪顯示，兩組治療后5個(gè)月、10個(gè)月、15個(gè)月生存率及總生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與本研究納入病例基數(shù)較少有關(guān)。

在安全性方面，安羅替尼的臨床試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性死亡事件，不良反應(yīng)以乏力、高血壓等為主，程度較輕，安全性良好。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明安羅替尼不會(huì)明顯增加化療的不良反應(yīng)，安全性較好。

另外，安羅替尼因具有特定的靶點(diǎn)，化學(xué)性質(zhì)和親和力均良好，因此臨床用藥期間不易產(chǎn)生耐藥性，加之口服方便，為惡性胸腔積液的化療提供了新的方向和手段，臨床應(yīng)用前景較高。

總之，安羅替尼膠囊聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液近期療效顯著，可有效改善VEGF水平，且安全性較好，值得臨床推薦。