術(shù)后預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌長期生存的影響

朱芳芳　唐成武

[摘要] 目的 探討預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后長期生存的影響。 方法 回顧性分析2011年5月～2014年7月間在本院接受手術(shù)及術(shù)后輔助化療的130例Ⅲ期結(jié)直腸癌患者。根據(jù)化療方式，將患者分為兩組：其中64例患者術(shù)后接受2個(gè)療程HAIC及4個(gè)療程全身化療（HAIC組）；66例患者接受6個(gè)療程全身化療（對(duì)照組）。HAIC采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置入導(dǎo)管，經(jīng)動(dòng)脈造影確認(rèn)導(dǎo)管位于肝固有動(dòng)脈或左右肝動(dòng)脈后注入化療藥物。HAIC與全身化療方案均包含：奧沙利鉑（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2） d2～3、四氫葉酸（200 mg/m2）d2～3。每4周1個(gè)療程。觀察比較兩組長期生存。 結(jié)果 在術(shù)后3年內(nèi)，HAIC組20例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；對(duì)照組31例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。HAIC組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率明顯高于對(duì)照組（P=0.0379）。HAIC組31例術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對(duì)照組41例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。HAIC組較對(duì)照組具有更高的3年無瘤生存率（P=0.0427）。HAIC組24例死亡，對(duì)照組34例死亡。HAIC組3年總生存率明顯高于對(duì)照組（P=0.0476）。 結(jié)論 預(yù)防性HAIC能顯著降低Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移率及全身復(fù)發(fā)率，改善患者總生存率。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸癌；肝動(dòng)脈灌注化療；肝轉(zhuǎn)移；復(fù)發(fā)；長期生存

[中圖分類號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）24-0075-04

Effect of postoperative prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy on long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer

ZHU Fangfang TANG Chengwu

Department of Surgery， First Hospital Affiliated to Huzhou Normal College， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy（HAIC） on the long-term survival of stage Ⅲ colorectal cancer patients. Methods 130 patients with stage Ⅲ colorectal cancer undergoing surgery and postoperative adjuvant chemotherapy from May 2011 to July 2014 in our hospital were retrospectively analyzed. According to the chemotherapy regimens， the patients were divided into two groups： 64 patients received 2 courses of postoperative HAIC and 4 courses of systemic chemotherapy（HAIC group）； 66 patients received 6 courses of systemic chemotherapy（control group）. The HAIC group was placed with catheter through the femoral artery puncture by Seldinger method and was injected with chemotherapy drugs after the confirmation that the catheter was placed in the hepatic artery or left and right hepatic artery though arterial angiography. Both HAIC and systemic chemotherapy regimens included oxaliplatin（85 mg/m2）d1， 5-Fu（2400 mg/m2） d2-3， and tetrahydrofolate（200 mg/m2） d2-3， with every 4 weeks as a treatment course. The long-term survival of two groups was observed and compared. Results Within 3 years after surgery， 20 cases of hepatic metastasis occurred in the HAIC group and 31 cases of liver metastases occurred in the control group. The 3-year liver metastasis-free survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0379）. There were 31 cases of postoperative recurrence in the HAIC group and 41 cases in the control group. The HAIC group had a higher 3-year disease-free survival rate than the control group（P=0.0427）. There were 24 deaths in the HAIC group and 34 deaths in the control group. The 3-year overall survival rate in the HAIC group was significantly higher than that in the control group（P=0.0476）. Conclusion Prophylactic HAIC can significantly reduce the liver metastasis rate and systemic recurrence rate in patients with stage Ⅲ colorectal cancer and improve the overall survival rate.

[Key words] Colorectal cancer； Hepatic arterial infusion chemotherapy； Liver metastasis； Recurrence； Long-term survival

結(jié)直腸癌已成為全世界癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，每年世界上新確診的病例超過100萬例[1]。根治性切除是結(jié)直腸癌的主要治療方法，但術(shù)后常常會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，其中肝轉(zhuǎn)移占83%[2]。我們推測(cè)，降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率能有效地改善進(jìn)展期結(jié)直腸癌長期生存。過去幾十年的臨床研究表明，肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）是一種有效的治療肝轉(zhuǎn)移的方法，比全身化療或門靜脈灌注化療有更高的治療有效率[2]。此外，一項(xiàng)初步的研究證實(shí)，以5-Fu為主的預(yù)防性HAIC可以有效地預(yù)防結(jié)腸癌術(shù)后的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[3]。本研究將包含奧沙利鉑、5-Fu、四氫葉酸方案的預(yù)防性HAIC應(yīng)用于Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者，探討其對(duì)預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2011年5月～2014年7月間在本院接受手術(shù)及術(shù)后輔助化療的130例Ⅲ期結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤75歲；（2）性別不限；（3）術(shù)后病理證實(shí)為Ⅲ期CRC，包括病理分期為ⅢA：T1～2N1/N1cM0，T1N2aM0；ⅢB：T3～4aN1M0，T2～3N2aM0，T1～2N2bM0；ⅢC：T4aN2aM0，T3～4aN2bM0，T4bN1～2M0；（4）肝功能Child 評(píng)分 A～B級(jí)；（5）術(shù)前未接受過任何抗腫瘤治療；（6）預(yù)計(jì)術(shù)后生存期>6個(gè)月；（7）簽署治療知情同意書。

根據(jù)化療方式不同將患者分為HAIC組及對(duì)照組。兩組患者一般資料包括性別、年齡、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、腫瘤位置、腫瘤直徑、分化和分期等無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

1.2 化療方法

根據(jù)化療方式，將患者分為兩組：HAIC組患者術(shù)后接受2個(gè)療程預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療及4個(gè)療程全身化療；對(duì)照組患者接受6個(gè)療程全身化療。肝動(dòng)脈灌注化療與全身化療方案均包含：奧沙利鉑（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2）d2-3、四氫葉酸（200 mg/m2） d2-3。肝動(dòng)脈灌注化療采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置入導(dǎo)管，經(jīng)動(dòng)脈造影確認(rèn)導(dǎo)管位于肝固有動(dòng)脈或左右肝動(dòng)脈后注入化療藥物，每療程灌注化療結(jié)束后拔除導(dǎo)管。化療每4周1次，共行6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和隨訪

患者術(shù)后常規(guī)接受隨訪，第1年每月1次，第2年開始每3個(gè)月1次。隨訪內(nèi)容包括：血清腫瘤標(biāo)記物、血常規(guī)、血生化、腹部超聲、胸腹部CT等。記錄患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡等情況。比較兩組3年無瘤生存率、總生存率及無肝轉(zhuǎn)移生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)患者生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率比較

在術(shù)后3年內(nèi)，HAIC組20例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；對(duì)照組31例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。HAIC組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率明顯高于對(duì)照組（P=0.0379）（圖1）。

2.2 兩組3年無瘤生存率比較

在術(shù)后3年內(nèi)，HAIC組31例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對(duì)照組41例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。HAIC組較對(duì)照組具有更高的3年無瘤生存率（P=0.0427）（圖2）。

2.3 兩組3年總生存率比較

在術(shù)后3年內(nèi)，HAIC組中24例死亡，對(duì)照組34例死亡。HAIC組3年總生存率明顯高于對(duì)照組（P=0.0476）（圖3）。

3討論

結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年升高，全球每年大約有120萬新發(fā)病例，有超過60萬名患者死于結(jié)直腸癌[4，5]。在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率同樣出現(xiàn)上升趨勢(shì)[6]。結(jié)直腸癌早期可無特異性表現(xiàn)，給早期診斷帶來困難[7]。手術(shù)切除是公認(rèn)的根治結(jié)直腸癌最直接的治療方法。然而進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后大部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，肝臟通常是結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第一個(gè)部位，也是最主要的轉(zhuǎn)移的靶器官[8-9]。Ⅲ期結(jié)直腸癌有半數(shù)以上患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療失敗和死亡的主要原因[10-11]。降低結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率能顯著改善結(jié)直腸癌患者的長期生存。 在手術(shù)時(shí)未發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者中，術(shù)后出現(xiàn)的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是由手術(shù)時(shí)出現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶所致[12-14]。有研究者曾在術(shù)中和術(shù)后使用門靜脈灌注5-Fu來預(yù)防肝轉(zhuǎn)移[15]。然而，一項(xiàng)大的隨機(jī)試驗(yàn)表明，門靜脈注射5-Fu對(duì)結(jié)直腸癌長期生存率沒有顯著影響。關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析表明，通過HAIC使用5-Fu比全身化療有明顯的有效率[16]。實(shí)驗(yàn)表明，肝臟腫瘤可從肝動(dòng)脈獲得豐富的血液供應(yīng)[17]。而且，由于首過效應(yīng)，經(jīng)HAIC的藥物能在短時(shí)間內(nèi)在肝臟局部達(dá)到較高的藥物濃度，殺傷癌細(xì)胞，并且將全身毒性反應(yīng)最小化[18]。

Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療可以減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善長期生存，已為臨床廣泛接受[19-22]。而對(duì)于結(jié)直腸癌術(shù)后采用HAIC預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的治療方法國內(nèi)外很少報(bào)道。劉勇敢等[23]對(duì)直腸癌根治術(shù)患者行5-Fu/MMC/DDP方案HAIC，取得比相同方案的全身化療更好的結(jié)果，顯著減少術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。奧沙利鉑（Oxaliplatin）為第3代鉑類抗癌藥，為二氨環(huán)己烷的鉑類化合物，即以1，2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)代替順鉑的氨基。與其他鉑類藥作用相同，即均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，拮抗其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[24-28]。與氟尿嘧啶（5-Fu）聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用；體外和體內(nèi)研究表明與順鉑之間無交叉耐藥性，作為一種新的鉑化合物，在結(jié)直腸癌化療中具有重要的地位[29，30]。將奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu/四氫葉酸方案用于結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療會(huì)產(chǎn)生更好的反應(yīng)率和總體生存，且不良反應(yīng)輕、患者耐受良好，是一種安全而有效的治療方案[31-33]。本研究將包含奧沙利鉑、5-Fu、四氫葉酸方案的預(yù)防性HAIC應(yīng)用于Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者。我們發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3年內(nèi)，HAIC組和對(duì)照組分別有20例和31例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。HAIC組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率明顯高于對(duì)照組（P=0.0379）。HAIC組和對(duì)照組分別有31例和41例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。HAIC組較對(duì)照組具有更高的3年無瘤生存率（P=0.0427）。HAIC組和對(duì)照組分別有24例和34例死亡。HAIC組3年總生存率明顯高于對(duì)照組（P=0.0476），表明預(yù)防性HAIC能有效地減少肝轉(zhuǎn)移及全身轉(zhuǎn)移，改善Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后的預(yù)后。然而，由于本研究為小樣本的回顧性研究，需要進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究來證實(shí)本文研究結(jié)果。

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（收稿日期：2018-02-05）