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    4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物的合成研究

    2018-12-07 00:32:38莊瑜瑜馬養(yǎng)民鄒坤岐王敏祺
    關(guān)鍵詞:硫基吡喃二氯甲烷

    張 金,莊瑜瑜,馬養(yǎng)民,鄒坤岐,王敏祺

    (1.陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,陜西 西安 710021;2.陜西科技大學(xué) 陜西省輕化工助劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安 710021)

    0 引言

    吡喃酮是一類(lèi)重要的六元含氧芳香雜環(huán)化合物,具有抗凝血、抗菌、抗炎、抗艾滋病毒(HIV)及增強(qiáng)免疫、抗氧化、清除體內(nèi)過(guò)多的氧自由基并保護(hù)肝細(xì)胞等多種生物活性[1-3],因此具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值,主要原因是它能夠抑制鈉、鈣等離子的通道,從而控制細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣的濃度,調(diào)節(jié)粘附分子,細(xì)胞因子和酶蛋白在人體內(nèi)的表達(dá),與DNA結(jié)合從而抑制DNA的合成,防止脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),去除氧自由基.同時(shí),其分子內(nèi)含有C=C雙鍵、C=O雙鍵,使得該類(lèi)化合物具有很強(qiáng)的光學(xué)性能,可以廣泛應(yīng)用于熒光探針,熒光增白劑,激光染料及非線(xiàn)性光學(xué)材料等方面[4-6].

    近年來(lái),為了提高吡喃酮的應(yīng)用范圍和價(jià)值,化學(xué)工作者對(duì)吡喃酮進(jìn)行多種官能團(tuán)修飾.包括硝化[7]、鹵化[8]、芳甲酰化[9]、磺酰化[10]、烷基化[11]和芳硫基化[12]等.其中吡喃酮化合物經(jīng)過(guò)芳硫基化后,生物活性及光學(xué)性能都有明顯的提高,因此開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)潔、高效合成芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物的方法是十分必要的.

    通過(guò)碳氧鍵斷裂對(duì)化合物進(jìn)行修飾是當(dāng)前研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)之一.其中,利用過(guò)渡金屬催化進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)報(bào)道較多,如釕、鎳、鈀等金屬.2008年,Ackermann等[13]提出了一種在釕催化條件下,對(duì)甲基苯磺酰氯為磺?;噭?、碳酸鉀為堿,苯酚和苯在高溫下反應(yīng)生成聯(lián)苯化合物的方法,如圖1 (a)所示;2014年,Chen等[14]采用在磷酸鉀的1,4二氧六環(huán)溶液中,苯酚的惰性碳氧鍵經(jīng)過(guò)鎳催化活化后與苯硼酸偶聯(lián)生成聯(lián)苯化合物,如圖1(b)所示;2015年,Dikova等[15]利用催化劑二氯化鈀將1,3-二羰基化合物的碳氧鍵活化后與苯硼酸反應(yīng),生成烯酮類(lèi)化合物,如圖1 (c)所示.該類(lèi)反應(yīng)具有條件苛刻,底物范圍窄,反應(yīng)收率低等缺點(diǎn),其中過(guò)渡金屬催化劑的成本、毒性和對(duì)環(huán)境的影響等因素嚴(yán)重阻礙了金屬催化的發(fā)展、應(yīng)用和規(guī)?;a(chǎn).因此探究出一種無(wú)需過(guò)渡金屬催化,使吡喃酮得到修飾的高效方法是非常重要的,特別是底物適用性強(qiáng),試劑成本低,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便的合成過(guò)程.

    基于前期本課題組關(guān)于含硫雜環(huán)化合物的合成研究[16,17],提出了一種以4-羥基吡喃酮和苯硫酚為底物,三乙胺為堿,在二氯甲烷溶劑中25 ℃反應(yīng)6小時(shí),合成4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物簡(jiǎn)單高效的方法,如圖1(d)所示.

    (a)釕催化碳氧鍵斷裂

    (b)鎳催化碳氧鍵斷裂

    (c)鈀催化碳氧鍵斷裂

    (d)本文所用方法圖1 通過(guò)碳氧鍵斷裂合成化合物

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑和儀器

    (1)主要試劑:6-甲基-4-羥基吡喃酮,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;4-羥基香豆素,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;4-甲基苯磺酰氯,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;取代苯硫酚,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;二氯甲烷,天津市河?xùn)|區(qū)紅巖試劑廠(chǎng),以上試劑均為分析純.

    (2)主要儀器:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,上海亞榮科技有限公司;DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司;AVANCE III 400 MHz 核磁共振儀(TMS內(nèi)標(biāo))、Impact HDQ-TOF高分辨質(zhì)譜儀、Bruker Smart APEX-II CCD X-射線(xiàn)單晶衍射儀,德國(guó) Bruker公司.

    1.2 4-芳硫基吡喃酮合成與表征

    以合成6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮為例,向50 mL的圓底燒瓶依次加入6-甲基-4-羥基吡喃酮(10.0 mmol),對(duì)甲苯磺酰氯(10.4 mmol),三乙胺(11.0 mmol),二氯甲烷(30 mL),室溫?cái)嚢?,薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程,待反應(yīng)完成,向混合溶液中加入4-甲基苯硫酚(12.0 mmol),TLC監(jiān)測(cè)直至原料消失,停止反應(yīng).利用柱層析(乙酸乙酯和石油醚不同梯度洗脫)對(duì)產(chǎn)物分離純化,粗品進(jìn)一步重結(jié)晶得到純凈的化合物.

    6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3a):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.41(d,J=8.1 Hz,2H),7.28(d,J=8.0 Hz,2H),5.87(s,1H),5.45(s,1H),2.42(s,3H),2.21(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:164.2,162.4,159.6,155.4,136.7,126.2,120.8,120.2,111.7,103.7,96.0,21.8,20.5;HRMS calcd for:C13H12O2S [M+H]+=233.063 1,found=233.062 9.

    6-甲基-4-(4-甲氧基苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3b):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J=6.7 Hz,2H),6.99(d,J=8.8 Hz,2H),5.86(s,1H),5.42(s,1H),3.87(s,3H),2.21(s,3H),13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:164.0,161.7,159.6,159.2,156.1,121.5,115.9,113.0,103.8,96.8,95.9,55.8,20.5;HRMS calcd for:C13H12O3S [M+H]+=249.050 8,found=249.050 2.

    6-甲基-4-(4-氟苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3c):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.34-7.18(m,4H) 5.87(s,1H),5.60(s,1H),2.19(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:165.5,162.6,160.8,160.6(d,JC-F=246.2 Hz)148.8(d,JC-F=3.3 Hz),122.6(d,JC-F=9.5 Hz),117.2(d,JC-F=24.0 Hz),97.5,91.1,20.4;HRMS calcd for:C12H9FO2S [M+H]+=237.038 0,found=237.037 5.

    6-甲基-4-(4-氯苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3d):白色粉末,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.45-7.36(m,2H),7.07-7.02(m,2H),5.82(s,1H),5.61(s,1H),2.18(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:162.5,160.7,151.4,132.0,130.4,122.2,97.4,91.4,20.0;HRMS calcd for:C12H9O2S [M+H]+=253.008 5,found=253.008 2.

    6-甲基-4-(4-溴苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3e):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.48-7.42(m,2H),7.11-7.07(m,2H),5.75(s,1H),5.64(s,1H),2.17(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:161.2,160.3,152.4,133.4,130.5,123.2,98.4,92.4,20.8;HRMS calcd for:C12H9BrO2S [M+H]+=296.957 9,found=296.957 4.

    6-甲基-4-(2-氟苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3f):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.47(m,2H),7.20(m,2H),5.87(s,1H),5.39(s,1H),2.12(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:165.2,162.5,160.8,154.0(d,JC-F=251.0 Hz),140.1(d,JC-F=12.3 Hz),128.0(d,JC-F=7.6 Hz),125.3(d,JC-F=4.2 Hz),123.3,117.6(d,JC-F=18.3 Hz),96.7,90.6,20.0;HRMS calcd for:C12H9FO2S [M+H]+=237.038 0,found=237.037 4.

    6-甲基-4-(2-氯苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3g):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.36-7.18(m,4H)5.78(s,1H),5.59(s,1H),2.18(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:160.7,153.2,152.5,151.4,145.1,132.0,130.4,127.3,122.2,97.4,91.4,20.0;HRMS calcd for:C12H9ClO2S [M+H]+=253.008 5,found=253.008 2.

    6-甲基-4-(2-溴苯硫基)-2H-吡喃-2-酮(3h):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.39-7.35(m,4H),5.83(s,1H),5.56(s,1H),2.23(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:163.25,159.57,152.37,150.56,136.93,133.76,128.32,127.85,120.96,116.25,114.82,98.79,21.4;HRMS calcd for:C12H9BrO2S [M+H]+=296.957 9,found=296.957 4.

    4-(4-甲氧基苯硫基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3i):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(t,J=7.8 Hz,1H),7.51(d,J=8.8 Hz,2H),7.35(t,J=8.8 Hz,2H),7.05(d,J=8.8 Hz,2H),5.63(s,1H),3.87(s,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:160.2,157.9,153.3,150.8,150.5,136.9,132.8,125.0,116.2,113.1,103.1,101.5,55.4;HRMS calcd for:C16H12O3S [M+H]+=285.058 0,found=285.057 5.

    4-(4-氟苯硫基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3j):白色晶體,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(dd,J=12.4 ,5.3 Hz,1H),7.55(q,J=8.4 Hz,4H),7.43-7.36(m,2H),5.76(s,1H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3)δ:163.6(d,JC-F=249.2 Hz),160.4(d,JC-F=2.3 Hz),157.8,155.6(d,JC-F=14.3 Hz),132.0,153.5,124.8,122.4(d,JC-F= 10.0 Hz),121.7,119.7(d,JC-F=2.3 Hz),117.5,113.5(d,JC-F=25.0 Hz),112.5,105.7,100.0(d,JC-F=26.5 Hz);HRMS calcd for:C15H9FO2S [M+H]+=273.038 0,found=273.037 6.

    2 結(jié)果與討論

    2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

    為了得到最佳反應(yīng)條件,首先選用6-甲基-4-羥基吡喃酮和4-甲基苯硫酚為模型反應(yīng)進(jìn)行探索,主要考察不同溶劑、添加堿、反應(yīng)時(shí)間對(duì)該反應(yīng)的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示.

    表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

    首先選擇極性質(zhì)子溶劑乙醇作為溶劑,產(chǎn)物收率僅有5%(序號(hào)1),之后嘗試乙腈,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),乙酸乙酯(EtOAc)和二氯甲烷(DCM)溶劑進(jìn)行反應(yīng)(序號(hào)2~5),其中在二氯甲烷中,產(chǎn)物收率達(dá)到45%,主要原因是反應(yīng)底物在二氯甲烷中溶解性比較好,使得反應(yīng)順利進(jìn)行;以二氯甲烷為溶劑,進(jìn)一步考察添加堿,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)加入無(wú)機(jī)堿K2CO3和有機(jī)強(qiáng)堿1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)時(shí),反應(yīng)結(jié)果不理想,而N,N-二異丙基乙胺(i-Pr2EtN)和三乙胺(Et3N)對(duì)反應(yīng)的促進(jìn)作用較好(序號(hào)5-8),這主要由于無(wú)機(jī)堿在有機(jī)溶劑中溶解性較差,有機(jī)堿的溶解度較好且堿性較為合適,因此選擇更為廉價(jià)Et3N作為反應(yīng)的添加堿;隨后,考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響.在相同條件下,反應(yīng)時(shí)間從3小時(shí)依次增加到6小時(shí)、9小時(shí)(序號(hào)8~10).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,反應(yīng)攪拌3小時(shí),通過(guò)薄層色譜分析發(fā)現(xiàn)原料沒(méi)有消耗完全,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加到9小時(shí),時(shí)間過(guò)長(zhǎng),所得目標(biāo)產(chǎn)物較少,所以6小時(shí)為最佳反應(yīng)時(shí)間,得到85%的6-甲基-4-(4-甲基苯硫基)吡喃酮;當(dāng)反應(yīng)體系不加堿時(shí),收率明顯下降(序號(hào)11),說(shuō)明添加堿對(duì)反應(yīng)起著不可或缺的作用.將反應(yīng)溫度升至35 ℃,反應(yīng)產(chǎn)率并無(wú)大幅度增加(序號(hào)12).

    綜上所述,確定最佳反應(yīng)條件是以三乙胺為堿,二氯甲烷為溶劑,在25 ℃下反應(yīng)6小時(shí).

    2.2 底物范圍研究

    在最佳條件基礎(chǔ)上,為進(jìn)一步考察反應(yīng)底物的適用范圍,選擇以4-羥基吡喃酮與含有不同取代基的苯硫酚進(jìn)行反應(yīng),以中等優(yōu)良的收率合成了10種4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物3a~3j,如表2所示.

    表2 底物范圍

    當(dāng)苯硫酚的4位分別引入給電子基團(tuán)(-Me,-OMe)和吸電子基團(tuán)(-F,-Cl,-Br)時(shí),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,連有給電子基團(tuán)比吸電子基團(tuán)能獲得更高的收率(3a~3e),說(shuō)明反應(yīng)受電子效應(yīng)的影響.同時(shí),在苯硫酚的2號(hào)位分別引入氟、氯、溴基團(tuán)(3f~3h),與4號(hào)位相比,收率有所下降,這可能是空間位阻的原因.進(jìn)一步考察反應(yīng)底物的適用性,以4-羥基香豆素與苯硫酚反應(yīng),均獲得高收率產(chǎn)物(3i~3j).結(jié)果表明,在一定反應(yīng)條件下,反應(yīng)底物具有較好的普適性.

    2.3 機(jī)理猜想

    在反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)上[18,19],提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理,如圖2所示.6-甲基-4-羥基吡喃酮在三乙胺的作用下,脫去質(zhì)子,之后與對(duì)甲基苯磺酰氯形成中間體6-甲基-4-對(duì)甲苯磺酰吡喃酮酯(經(jīng)過(guò)分離提純,利用X-射線(xiàn)單晶衍射對(duì)其結(jié)構(gòu)表征,其結(jié)構(gòu)如圖3所示),進(jìn)而與硫酚反應(yīng)生成4-芳硫基吡喃酮.猜測(cè)反應(yīng)過(guò)程中硫酚對(duì)α,β的共軛體系進(jìn)行1,4-共軛加成后,之后發(fā)生1,4-消除反應(yīng),最終得到4-芳硫基吡喃酮類(lèi)衍生物.

    圖2 可能的反應(yīng)機(jī)理

    圖3 中間體6-甲基-4-對(duì)甲苯磺酰吡喃酮酯結(jié)構(gòu)圖

    3 結(jié)論

    本文發(fā)展了一種操作簡(jiǎn)單,原子利用率高的合成4-芳硫基吡喃酮類(lèi)衍生物的方法.研究結(jié)果表明,通過(guò)以廉價(jià)的4-羥基吡喃酮和苯硫酚為反應(yīng)原料,三乙胺作為堿,在二氯甲烷溶劑中,25 ℃下攪拌反應(yīng)6小時(shí),經(jīng)過(guò)碳氧鍵斷裂,以65%~88%的收率獲得一系列4-芳硫基吡喃酮類(lèi)化合物.該方法具有廣泛的底物適用性、較高的原子經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)點(diǎn),為高效合成含有芳硫基雜環(huán)類(lèi)化合物提供一條新的途徑.

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