清肺消積方配合化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效及對血清腫瘤標(biāo)志物、炎性因子和免疫功能的影響

崔雁飛 黃楚鷹

摘要：目的 探討清肺消積方配合化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對患者血清腫瘤標(biāo)志物、炎性因子和免疫功能的影響。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將晚期非小細(xì)胞肺癌脾虛濕困證患者90例分為對照組和觀察組各45例。對照組采用GP方案（順鉑+吉西他濱）化療，28 d為1個周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予清肺消積方，每日1劑，每日2次，沖服，14 d為1個療程。2組均連續(xù)治療3個化療周期。觀察2組治療前后糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IgA、IgG水平，監(jiān)測2組不良反應(yīng)。結(jié)果 與本組治療前比較，2組治療后IgA、IgG水平明顯升高，CA125、CEA、IL-6、TNF-α水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組CA125、CEA、IL-6、TNF-α水平低于對照組，IgA、IgG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組臨床獲益率為95.56%（43/45），對照組為77.78%（35/45），觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。2組患者Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低等不良反應(yīng)率明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 清肺消積方配合GP化療方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌可減輕炎癥反應(yīng)，提高免疫水平，改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞：晚期非小細(xì)胞肺癌；清肺消積方；免疫功能；腫瘤標(biāo)志物；炎性因子

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.006

中圖分類號：R273.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）12-0019-05

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of Qingfei Xiaoji Prescription in the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer and its effect on serum tumor markers， inflammatory factors and immune function. Methods Totally 90 patients with advanced non-small cell lung cancer and syndrome of spleen deficiency and dampness were divided into control group and observation group according to random number table method， with 45 cases in each group. The control group was treated with GP regimen （cisplatin plus gemcitabine）， 28 d as a cycle. The observation group was treated with Qingfei Xiaoji Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， take after mixing it with water， 14 d as a treatment course. Both groups were treated for three cycles. The levels of carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， IgA and IgG were observed before and after treatment. Adverse reactions of both groups were monitored. Results Compared with before treatment， the levels of IgA and IgG significantly increased in both groups， and the levels of CA125， CEA， IL-6 and TNF-α were significantly lower， with statistical significance （P<0.05）. After treatment， the levels of CA125， CEA， IL-6 and TNF-α in the observation group were lower than those in the control group， and the levels of IgA and IgG were higher than those in the control group， with statistical significance （P<0.05）. The clinical benefit rate of the observation group was 95.56% （43/45）， and that of the control group was 77.78% （35/45）. The observation group was significantly better than the control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The adverse reaction rates such as nausea and vomiting， leukopenia and hemoglobin decreased in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Qingfei Xiaoji Prescription combined with GP chemotherapy regimen can reduce inflammation， boost immunity and improve prognosis for the treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer.

Keywords： advanced non-small cell lung cancer； Qingfei Xiaoji Prescription； immune function； tumor markers； inflammatory factors

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，其中約80%～85%患者為非小細(xì)胞肺癌，主要表現(xiàn)為反復(fù)肺部感染、咳嗽咳痰、刺激性干咳[1]。肺癌發(fā)病率隨年齡增長逐漸升高。研究表明，約50%非小細(xì)胞肺癌患者為老年人，此類患者一旦發(fā)現(xiàn)肺癌常已為晚期，加之基礎(chǔ)病較多，治療難度明顯增大[2]。本病病因復(fù)雜，目前認(rèn)為與吸煙、環(huán)境污染、遺傳、慢性肺部感染等因素相關(guān)。免疫功能失衡與本病關(guān)系密切，免疫功能是在單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及其他相關(guān)細(xì)胞相互作用下完成，免疫球蛋白、補(bǔ)體是機(jī)體免疫功能的重要組成部分，細(xì)胞因子在免疫介導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合吉西他濱的GP化療方案是目前本病一線治療方案，故降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度是研究重點(diǎn)。本研究采用本院經(jīng)驗(yàn)方清肺消積方治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌，觀察其對患者血清腫瘤標(biāo)志物、炎性因子、免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年12月-2018年2月本院老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各45例。對照組年齡61～73歲，平均年齡（67.26±4.63）歲；病程1～3年，平均病程（1.95±0.49）年；TNM分期：Ⅳ期20例，Ⅲb期12例，Ⅲa期13例；發(fā)病部位：中央型29例，周圍型16例；病理分型：腺鱗癌12例，腺癌26例，鱗癌7例。觀察組年齡60～74歲，平均年齡（66.82±4.83）歲；病程1～3年，平均病程（2.03±0.45）年；TNM分期：Ⅳ期18例，Ⅲb期12例，Ⅲa期15例；發(fā)病部位：中央型30例，周圍型15例；病理分型：腺鱗癌13例，腺癌26例，鱗癌6例。2組年齡、病程、性別、腫瘤分期、病理類型等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（201605036）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[4]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)?？人钥忍担貝?，反復(fù)肺部感染，肺部影像學(xué)可見占位性病變，腫瘤側(cè)肺組織可發(fā)生肺不張，聽診呼吸音減弱，病理活檢提示非小細(xì)胞肺癌。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制定脾虛濕困證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽咳痰，胸悶，乏力；次癥：面色萎黃，食欲差，大便溏薄。舌脈：舌質(zhì)淡胖苔薄，舌體兩側(cè)可見齒痕，脈濡滑或沉細(xì)。滿足主癥，符合2項(xiàng)以上次癥，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡60～75歲；③初次治療并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對受試藥物過敏者；②存在肺部感染、肺結(jié)核等肺部疾病者；③預(yù)計(jì)生存時間<3個月者；④凝血功能障礙者；⑤精神障礙無法配合研究者。

1.6 治療方法

對照組采用GP化療方案。第1、8日，吉西他濱（江蘇豪森制藥，200 mg/支，批號20160419）1000 mg/m2與0.9%氯化鈉注射液（科倫制藥，100 mL/袋，批號20160517，20171108）混合均勻，靜脈滴注30 min。第1日，順鉑（齊魯藥業(yè)，20 mg/支，批號20160409，20170813）60 mg與0.9%氯化鈉注射液（科倫制藥，100 mL/袋，批號201600418、20171207）靜脈滴注，持續(xù)30 min以上，28 d為1個周期?；熐俺Ｒ?guī)口服地塞米松20 mg，2次/d，連用3 d，化療前30 min靜推苯海拉明50 mg、西咪替丁300 mg，注意水化以免腎臟損傷。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清肺消積方，藥物組成：黃芪30 g，魚腥草30 g，麩炒白術(shù)15 g，夏枯草15 g，金蕎麥15 g，陳皮12 g，黨參12 g，茯苓12 g，浙貝母12 g，制半夏12 g，望江南30 g，白花蛇舌草15 g，甘草6 g（顆粒劑，浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司），每日1劑，開水沖300 mL，分2次服用。2周為1個療程，隨化療周期進(jìn)行。

2組均連續(xù)治療3個化療周期

1.7 觀察指標(biāo)

①腫瘤標(biāo)志物：觀察2組治療前后糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平。清晨空腹采集肘靜脈血3 mL，離心處理后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測CEA，ELISA檢測CA19-9，按試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）說明書操作；②炎性因子：ELISA檢測2組治療前后白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，按試劑盒（上海朗頓生物公司）說明書操作；③免疫功能：比較2組治療前后IgA、IgG改善情況，采用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特，型號AU480）檢測；④比較2組不良反應(yīng)情況：包括惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、肝功能損傷等。按2009年WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，Ⅲ度以上為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

采用《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶已消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶直徑總和降幅≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶，目標(biāo)病灶直徑總和提高≥20%；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶直徑總和未見明顯變化。臨床獲益率（%）=（CR+PR+SD）÷總例數(shù)×100%；客觀緩解率（%）=（CR+PR）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料滿足正態(tài)分布以—x±s表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

與本組治療前比較，2組治療后CA125、CEA水平降低（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組CA125、CEA水平低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組治療前后免疫球蛋白比較

與本組治療前比較，觀察組IgG、IgA水平升高（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組IgG、IgA水平水平高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組治療前后炎性因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后TNF-α、IL-6水平降低（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組TNF-α、IL-6水平低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組臨床療效比較

觀察組臨床獲益率為95.56%（43/45），對照組為77.78%（35/45），觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應(yīng)比較

觀察組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低發(fā)生率低于對照組（P<0.05），見表5；2組Ⅲ+Ⅳ度惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、肝功能損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表6。

3 討論

肺癌晚期患者由于腫瘤快速惡性增長，加之腫瘤組織可對鄰近臟器產(chǎn)生持續(xù)刺激作用，引發(fā)局部炎性反應(yīng)，若得不到及時控制可最終形成全身炎性反應(yīng)狀態(tài)[7-8]。化療是目前晚期非小細(xì)胞肺癌常用的治療手段，靜脈化療可使化療藥物通過血液循環(huán)到達(dá)靶病灶，但由于疾病晚期易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移且靶器官化療藥物濃度較低，導(dǎo)致化療效果有限[9-10]；化療藥物會引起組織器官損傷，使患者發(fā)生免疫抑制及骨髓抑制等。

免疫功能失衡與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展均關(guān)系密切，受炎癥反應(yīng)影響機(jī)體促炎因子水平可顯著升高，表現(xiàn)為免疫功能紊亂[10]。IgG是機(jī)體中免疫球蛋白最主要的成分，較其他類免疫球蛋白更易擴(kuò)散到血管外間隙，故在結(jié)合補(bǔ)體、提高中和細(xì)菌毒素能力方面發(fā)揮重要作用。IgA含量僅次于IgG，覆蓋在氣管、鼻、咽黏膜表面，是防止病原體入侵機(jī)體的第一道防線，對于一般抗原、細(xì)菌、病毒均有一定的抗體活性。鞠立霞等[11]發(fā)現(xiàn)，肺癌晚期患者免疫力低下，表現(xiàn)為IgA、IgG水平降低，予培元固本中藥方治療后二者水平明顯升高，由此提出中藥制劑的應(yīng)用對于改善此類患者的免疫功能有重要意義。TNF-α、IL-6是評估及診斷炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，TNF-α主要由星狀細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，是機(jī)體炎癥網(wǎng)絡(luò)中的核心物質(zhì)，可誘導(dǎo)病變處中性粒細(xì)胞聚集，加速自由基及興奮性氨基酸合成，損傷血管內(nèi)皮功能，活化血小板功能，引起高凝狀態(tài)[12]。研究表明，TNF-α具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞作用，還可加速腫瘤生長，且增大惡性腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險。IL-6也是機(jī)體常見的促炎性因子，在全身炎癥網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，其升幅與炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。段敏等[14]發(fā)現(xiàn)，肺癌患者TNF-α等促炎因子水平高于健康對照組，并認(rèn)為其水平與腫瘤分期相關(guān)，隨著病情改善TNF-α水平可逐漸降低。CA125是一種高分子量糖蛋白抗原，源于體腔上皮細(xì)胞，被視為臨床較敏感的腫瘤標(biāo)志物，主要存在于宮頸上皮、輸卵管、子宮內(nèi)膜。當(dāng)富含CA125的組織增生異常時，血液CA125水平會明顯升高。研究表明，當(dāng)存在肺癌時CA125也可明顯升高，且升幅與癌癥分期相關(guān)[15]。CEA亦是檢測肺癌的常見腫瘤標(biāo)志物。

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“咯血”“肺積”等范疇，正氣虧虛是發(fā)病關(guān)鍵?；颊呦忍旆A賦不足或后天飲食不節(jié)、過勞、情志內(nèi)傷等因素引起脾胃損傷。脾為后天之本，主運(yùn)化，脾虛則濕濁不化，形成脾虛濕困。治療中僅用健脾化濕法效果有限，肺癌患者一旦發(fā)病?？纱嬖诳人钥忍?，痰濁困阻氣道，郁久化熱，最終脾虛為本、痰瘀并存。清肺消積方為本院常用方，方中黃芪肺脾兼顧，具有補(bǔ)益肺脾、固表功效；白術(shù)、茯苓、黨參均入脾經(jīng)，益氣健脾，與黃芪合用以加強(qiáng)扶正功效；魚腥草、浙貝母、金蕎麥清熱化痰；夏枯草軟堅(jiān)散結(jié)、消腫清熱；制半夏、陳皮共奏燥濕化痰功效，進(jìn)而促進(jìn)脾運(yùn)化功能恢復(fù)，陳皮還可疏肝和胃、行氣消脹；白花蛇舌草、望江南解毒抗癌；甘草調(diào)和諸藥。全方以益氣健脾為主，佐以清肺化痰?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)、茯苓、黨參、黃芪均可提高免疫力，促進(jìn)骨髓造血，且可預(yù)防化療引起的骨髓抑制。黨參富含黨參多糖，黃芪以黃芪多糖為主要成分。武靜蓮等[16]發(fā)現(xiàn)，黨參多糖可有效抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞。白花蛇舌草提取物可抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞[17]。魚腥草、金蕎麥清熱化痰，均有較強(qiáng)的抗菌抗炎功效，抑制炎性滲出。

本研究顯示，觀察組IL-6、TNF-α水平低于對照組，IgA、IgG水平增高，與宋偉祥等[18]的研究結(jié)果一致，提示清肺消積方有助于減輕肺癌晚期患者局部炎癥反應(yīng)，且免疫功能得到有效改善，對于改善預(yù)后有積極意義。2組總緩解率無顯著差異，但觀察組臨床獲益率高達(dá)95.56%，明顯高于對照組的77.78%，且CA125、CEA水平更低。觀察組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示清肺消積方在降低不良反應(yīng)方面也發(fā)揮著重要作用。至于2組患者Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，清肺消積方配合GP化療方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌可減輕炎癥反應(yīng)，提高免疫水平，改善預(yù)后。

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