CYP2C19基因多態(tài)性與心血管疾病的研究進(jìn)展

樊丹君　陳進(jìn)　李晨怡等

[摘要]CYP2C19是細(xì)胞色素P450家族中重要的藥物代謝酶之一，是近年來藥物基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)，其基因多態(tài)性不僅影響心血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反應(yīng)性，而且通過影響花生四烯酸的代謝與冠心病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)性及在心血管疾病個(gè)體化藥物治療中的作用進(jìn)行綜述，為指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，避免藥物不良反應(yīng)以及新藥研發(fā)提供科學(xué)參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]CYP2C19；基因多態(tài)性；冠心??；氯吡格雷

中圖分類號(hào)：R54 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2018）03-0230-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.03.017

細(xì)胞色素P450（CYP）是一種廣泛存在于生物體內(nèi)以血紅素為輔基的b族細(xì)胞色素家族蛋白酶，因與一氧化碳的結(jié)合物在波長(zhǎng)450nm處有一最大吸收峰而得名，包含57個(gè)活性基因和58個(gè)假基因。P450家族中，在藥物代謝占主要地位有五種：CYP1A2、CYP2C9、CYIY2C19、CYP2D6、CYP3A5。CYP2C19不僅參與多種外源性物質(zhì)的代謝，如藥物（氯吡格雷、第一代質(zhì)子泵抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲癇藥、伏立康唑等）、乙醇、環(huán)境污染物等，而且參與內(nèi)源性物質(zhì)如花生四烯酸、類固醇等的代謝。本文就近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)于CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病發(fā)生發(fā)展以及心血管疾病個(gè)體化藥物治療中的研究進(jìn)行綜述，為指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，避免藥物不良反應(yīng)以及新藥研發(fā)提供科學(xué)參考依據(jù)。

1 CYP2C19概述

CYP2C19基因定位于人類10號(hào)染色體q24，1-q24.3區(qū)，包含9個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，編碼490個(gè)氨基酸，其編碼的氨基酸主要存在肝微粒體中，目前共發(fā)現(xiàn)35個(gè)等位基因。CYP2C19*1為野生型等位基因，CYP2C19*2等位基因是外顯子5第681位的堿基發(fā)生G→A突變，CYP2C19*3等位基因是外顯子4第636位的堿基發(fā)生G→A突變，這兩種突變產(chǎn)生的終止密碼子使蛋白合成提前終止，降低了該酶活性。CYP2C19*2、CYP2C19*3是東亞人群最常見的兩種功能缺失型基因，CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYIY2C19*7、CYIY2C19*8等位基因?qū)е旅富钚燥@著降低甚至消失，但在東亞人群中比較罕見。CYIY2C19*17是側(cè)翼序列5端第806位的堿基發(fā)生C→T突變，使CYP2C19轉(zhuǎn)錄增加，從而提高該酶的活性，是歐洲人最常見功能改變型基因。根據(jù)藥物代謝能力可分為強(qiáng)代謝型（CYIY2C19*1/*1）、中間代謝型（CYIY2C19*1/*2、*1/*3）、弱代謝型（CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3）、超強(qiáng)代謝型（CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17）。在不同種族、不同地區(qū)和不同人群，這些等位基因的分布頻率并不相同。在東亞人群中，CYP219*2突變頻率為31.00%，顯著高于在歐洲人群中的18.30%；CYP2C19*3在東亞人群的頻率為6.70%，而歐洲人群小于0.10%。浙江漢族人群CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因頻率分別是66.05%、26.94%、7.01%，與魏偉等報(bào)道的東亞人群等位基因頻率類似，我國(guó)傣族、蒙古族、回族、黎族分布頻率類似漢族，但哈薩克族、維吾爾族人群基因分布特點(diǎn)同歐洲人接近，CYP2C19*2、CYP2C19*3頻率明顯低于漢族人。

2 CYP2C19基因多態(tài)性與冠心病

冠心?。–HD）是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化，引起冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞最終導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病。人類一些基因多態(tài)性（CYP2C19、凝血因子Ⅶ、嘌呤能受體P2Y12等）可能與冠心病的遺傳易感性相關(guān)。CYP2C19是花生四烯酸代謝途徑上的關(guān)鍵酶之一，催化花生四烯酸生成表氧二十碳三烯酸（EET）。EET已被認(rèn)為是一種內(nèi)皮源性超極化因子，通過激活鉀離子、鈣離子通道，使內(nèi)皮下的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生超極化反應(yīng)而產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，同時(shí)EET還通過轉(zhuǎn)錄因子、核因子κB（NF-κB）和κB激酶抑制血小板聚集、抑制白細(xì)胞粘附到血管壁、減少血管細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，因此EET具有抗高血壓、抗炎、抗凝作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化作用。呂園掣對(duì)南京及周邊地區(qū)2994名冠心病患者進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)代謝型、中間代謝型、弱代謝型分別為38.50%、47.40%、14.10%，該比例與中國(guó)其他地方冠心病患者研究結(jié)果相似，但其中間代謝型、弱代謝型比例分別高于中國(guó)漢族人群的中間代謝型、弱代謝型（32.40%、5.80%）。與正常代謝組比，陽(yáng)麗梅等發(fā)現(xiàn)弱代謝組的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（15.00%vs 8.00%）、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（59.00%vs 47.70%）及其它動(dòng)脈粥樣硬化（89.50%vs 76.90%）發(fā)病率顯著升高，中間代謝型其它動(dòng)脈血管粥樣硬化（84.80%vs 76.90%）發(fā)病率顯著升高，Logistic回歸分析后CYP2C19*2、CYP2C19*3基因突變會(huì)增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率，但對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄程度無影響。張立國(guó)等研究提示云南漢族攜帶CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病發(fā)生率增加。Hokimoto等報(bào)道CYP2C19 rs498693、rs4244285基因突變的女性更易患冠心病。CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因功能性缺失使其編碼的酶活性下降，經(jīng)其代謝生成的EET水平亦下降，從而導(dǎo)致炎癥增加、微循環(huán)障礙等，繼而增加冠心病的發(fā)生率。Akasaka等同樣發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因的微循環(huán)心絞痛患者的血超敏C反應(yīng)蛋白和內(nèi)皮源性超極化因子明顯低于對(duì)照組，佐證CYP2C19基因多態(tài)性可能通過影響血管炎癥引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙。

3 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗

氯吡格雷在1997年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證為腦卒中、心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病的二級(jí)預(yù)防用藥，是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入及急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的主要治療藥物之一。氯吡格雷是前體藥物，主要經(jīng)CYP2C19酶催化后轉(zhuǎn)化為有活性的氧化氯吡格雷，后者與血小板P2Y12受體形成不可逆的結(jié)合，抑制纖維蛋白原受體參與的血小板聚集，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。臨床上大約4%～30%患者達(dá)不到預(yù)期的抗血小板效果，繼而發(fā)生心血管不良事件，體內(nèi)血小板對(duì)氯吡格雷缺乏反應(yīng)或反應(yīng)性降低，稱為氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反應(yīng)。已有研究表明CYP2C19基因多態(tài)性能影響氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性，從而影響患者的心腦血管病復(fù)發(fā)與預(yù)后。吳小燕等發(fā)現(xiàn)在老年心腦血管病人群使用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板二級(jí)預(yù)防的過程中，弱代謝基因型患者心血管事件發(fā)生率（34.90%）高于強(qiáng)代謝基因型（19.60%）及中間代謝基因型（1.50%），冠狀動(dòng)脈支架植入人群中弱代謝基因型心血管事件復(fù)發(fā)率明顯高于強(qiáng)代謝型及中間代謝型；段明勤等研究提示老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗也與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)，弱代謝型更易發(fā)生氯吡格雷抵抗。簡(jiǎn)斌等在一例冠心病患者PCI術(shù)后反復(fù)發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，經(jīng)基因檢測(cè)為CYP2C19*2/*2，更換其它類型抗血小板聚集藥，患者未再發(fā)生支架內(nèi)血栓，因此對(duì)于氯吡格雷療效欠佳，及早發(fā)現(xiàn)并采取相應(yīng)措施比如檢測(cè)CYP2C19基因，若為中間代謝基因型或慢代謝基因型，建議加大氯吡格雷用藥量或更換其它類型抗血小板聚集藥物如替格瑞洛等。張鵬博等給予急性冠狀動(dòng)脈綜合征PCI術(shù)后中間代謝型不同劑量氯吡格雷治療，常規(guī)劑量組再發(fā)心絞痛及總的主要不良心血管事件發(fā)生率均高于對(duì)照組，雙倍劑量組再發(fā)心絞痛及總的主要不良心血管事件發(fā)生率與對(duì)照組相仿，提示對(duì)于中間代謝型患者，給予雙倍劑量的氯吡格雷其血小板抑制水平與快代謝型相當(dāng)，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此2010年FDA對(duì)于氯吡格雷提出“黑框廣告”，并建議弱代謝患者換用其他抗血小板藥物或改變劑量。

與CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因增加心血管血栓風(fēng)險(xiǎn)不同，CYP2C19*17等位基因擁有相反的臨床效果。Sibbing發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19*17的患者血小板聚集明顯下降，同時(shí)PCI術(shù)后30天出血事件發(fā)生明顯增加。

4結(jié)論與展望

CYP2C19是人體重要的藥物代謝酶之一，其基因多態(tài)性不僅影響心腦血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反應(yīng)性，而且通過影響花生四烯酸的代謝促進(jìn)冠心病的發(fā)生發(fā)展。中國(guó)人群中攜帶CYV2C19功能缺失等位基因頻率較高（38%），因此對(duì)于心血管疾病二級(jí)預(yù)防效果欠佳及PCI術(shù)后反復(fù)血栓形成，應(yīng)考慮有無“氯吡格雷抵抗”，并完善血小板活性、氯吡格雷代謝基因如CYP2C19檢測(cè)，采取相應(yīng)措施，減少不良心血管事件發(fā)生率。但目前CYV2C19在臨床應(yīng)用存在問題：很多醫(yī)院未開展此項(xiàng)業(yè)務(wù)；價(jià)格昂貴使病人接受度不高。但隨著CYP2C19藥物基因組學(xué)研究深入，以及國(guó)家衛(wèi)計(jì)委2015年7月頒布《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》，相信抗血小板治療的個(gè)體化治療將迎來嶄新的時(shí)代。