構(gòu)建急性肺血栓栓塞癥繼發(fā)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床預(yù)測模型

周偉

[摘要]目的 收集急性肺血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism，APTE）患者的相關(guān)臨床指標(biāo)，構(gòu)建臨床模型以評判該類患者繼發(fā)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）的預(yù)測價值。方法納入我院收治的APIE患者為觀察隊(duì)列，收集相關(guān)臨床資料，對其為期12個月的隨訪以確認(rèn)預(yù)后轉(zhuǎn)歸，觀察隨訪進(jìn)程中是否出現(xiàn)繼發(fā)性CTEPH。依據(jù)隨訪結(jié)果分析與繼發(fā)CTEPH風(fēng)險存在影響的相關(guān)臨床指標(biāo)，及其對繼發(fā)CTEPH的評判效能。結(jié)果211例APIE患者中9例失訪，最終202例受試者中，42例于隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH，160例未見相關(guān)異常。（1）Cox回歸分析顯示，APIE繼發(fā)CTEPH的風(fēng)險模型由年齡（HR=1.18，P<0.05）、踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI（指數(shù)（HR=0.36，P<0.05）、Wells評（HR=1.52，P<0.05）、Qanadli栓塞評（HR=1.22，P<0.05）組成，其中ABI為保護(hù)性因素，其余指標(biāo)為危險性因素；（2）通過ROC曲線以進(jìn)一步量化各項(xiàng)影響因素（連續(xù)性變量）對于ARIE繼發(fā)CTEPH的預(yù)測效能：年齡臨界值取57.25歲、Wells評分臨界值取5.28分、Qanadli栓塞評分臨界值取26.43分均可獲取最佳預(yù)測敏感度及特異度。結(jié)論年齡、ABI、改良Wells評分、PSAP壓力為AVIE繼發(fā)CTEPH的獨(dú)立影響因素，其中年齡≥57.25歲、Wells評分≥5.28分、Qanadli栓塞評分≥26.43分對于該患者群體繼發(fā)相關(guān)不良預(yù)后具有顯著評判效能。

[關(guān)鍵詞]血栓栓塞；肺動脈高壓；踝臂指數(shù)；Wells評分；Qanadli栓塞評分

中圖分類號：R563.5；R543.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：11309-816X（2018）03-0205-04

doi：10.3969/j.issn.1（X）9-816x.2018.03.010

急性肺血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboem-bohsm，AFIE）是指來自靜脈系統(tǒng)及（或）右心的血栓阻塞肺動脈或其亞段分支，出現(xiàn)肺循環(huán)及呼吸功能為急驟障礙的一系列病理生理改變。WHO相關(guān)研究表明，全球每年確診的各型PTE患者已逾百萬人，其中約29.6萬人因AFIE死亡，上述致死性病例中，約60%的患者被漏診。隨著APTE發(fā)病率的增加，相關(guān)病理生理研究揭示：伴隨肺血管床阻塞范圍增加，各類收縮血管的炎性介質(zhì)分泌增多、缺氧、反射性肺動脈收縮痙攣加重，可導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)一步升高，誘發(fā)右心功能不全及肺動脈壓升高。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）為肺動脈高壓中起病較為隱匿的類型，與PIE具有共同的病理生理基礎(chǔ)。鑒于CTEPH的臨床預(yù)后較差，其5年存活率往往難以超過15%，因此當(dāng)前加強(qiáng)APIE繼發(fā)CTEPH的病理生理研究已刻不容緩。本文通過隨訪了解相關(guān)的預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，從而對高?；颊呒霸邕M(jìn)行風(fēng)險識別及臨床干預(yù)，盡力改善相關(guān)人群的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，從而切實(shí)提升診療水平，為改善APIE預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料：連續(xù)性納入本院2014年7月至2016年7月期間收治的APIE為觀察隊(duì)列，所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）于我院確診APTE，并于我院接受規(guī)范化診療；（2）包括影像、超聲、生化、心電圖、臨床評分等診療資料基本完整，臨床干預(yù)措施大致相同；（3）受試者自愿參加本次研究，具備基本文字理解及語言表達(dá)能力，可以配合進(jìn)行后期隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PIE納入標(biāo)準(zhǔn)依照歐洲心臟病學(xué)會（European society of cardiology，ESC）于2014年發(fā)布的《急性肺栓塞診治指南》執(zhí)行，需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1）咯血、心率>100bpm、深靜脈血栓癥狀或體征；2）近期制動或外科手術(shù)史、近期抗腫瘤治療史、既往深靜脈血栓史有助于診斷；3）CT肺動脈造影（computed tomography pul-monary angiography，CTPA）為診斷PTE的一線確診手段，其敏感度及特異度均遠(yuǎn)高于D-二聚體、心電圖、超聲心動圖檢測。（2）CTEPH的納入標(biāo)準(zhǔn)依照ESC與歐洲呼吸學(xué)會（eurooean resoimtory society，ERS）于2016年聯(lián)合發(fā)布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》執(zhí)行，需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1）接受有效抗凝治療≥3月；2）超聲心動圖測定肺動脈收縮壓（pulmonary systolic pressure，PASP）≥37mmHg；3）肺通氣灌注掃描顯示≥1個肺段灌注缺損，或多螺旋CTPA發(fā)現(xiàn)環(huán)狀狹窄、網(wǎng)格征、縫隙征等特異性征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性PIE患者；（2）既往肺動脈高壓史；（3）合并對PIE治療產(chǎn)生干擾的疾?。簢?yán)重凝血功能異常、活動性出血、妊娠、嚴(yán)重慢性阻塞性肺病、中重度心臟瓣膜病、先天性心臟病、肺動靜脈畸形或者其他導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%的心源性疾?。唬?）未予以完善CTPA檢查；（5）未及時予以溶栓或抗凝治療；（6冶并其他禁忌證（存在與本次研究產(chǎn)生沖突的基礎(chǔ)疾?。Ｌ蕹龢?biāo)準(zhǔn)：（1）如受試者在隨訪進(jìn)程中如出現(xiàn)以下情況，應(yīng)及時將其剔除出研究隊(duì)列，以避免易混因素干預(yù)結(jié)果：（2）隨訪期間因病情急驟變化（包括死亡），以至于對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生嚴(yán)重干擾；（3）受試者涉及倫理或個人原因要求退出本次研究；（4）受試者因各項(xiàng)隨訪環(huán)節(jié)對本次臨床研究產(chǎn)生異議。

1.2方法：所有納入研究的APTE對象均立即完善以下類別臨床資料，便于進(jìn)行下階段數(shù)據(jù)處理（各項(xiàng)數(shù)據(jù)均提取入院后的首次資料）：（1）患者年齡，并依據(jù)相關(guān)公式計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）；（2）完善患者的十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測，依據(jù)S工、QⅢ、TⅢ、胸前導(dǎo)聯(lián)ST-T異常、心率、束支傳導(dǎo)阻滯情況，計算PIE心電圖評分；（3）完善患者血栓癥狀及體征、基礎(chǔ)疾病、相關(guān)既往史等情況，對其進(jìn)行Wells評分；（4）完善患者年齡、病史、相關(guān)既往史等危險因素，結(jié)合癥狀、體征，對其進(jìn)行改良Geneva評分；（5）依據(jù)CTA測量節(jié)段性肺動脈及亞段肺動脈的阻塞程度，由Qanadli指數(shù)評分計算栓塞面積，包括測量左右各10段肺動脈、20段亞肺動脈的栓塞程度。無栓塞記0分、未完全阻塞記1分、完全阻塞記2分，累計相加即為肺動脈栓塞評分；（6）基于Philips HP SONOS 5500型彩色多普勒超聲診斷儀、心臟超聲探頭、2.5MHz頻率，經(jīng)胸部二維超聲心動圖觀察心臟各腔形態(tài)、各心室流出道、室壁運(yùn)動情況，重點(diǎn)觀察左右心房內(nèi)徑，并通過三尖瓣反流速度法估測PASP；（7）與栓塞-纖溶病理生理進(jìn)程相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查：纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板、D-二聚體（D-Dimer，D-D）；（8）對納入本次研究的APTE患者進(jìn)行預(yù)后隨訪：隨訪時間不少于12個月；隨訪方式為逐月心血管內(nèi)科?？崎T診、電話隨訪、不適隨診三種渠道結(jié)合；隨訪結(jié)果為APTE患者繼發(fā)、未繼發(fā)CTEPH的時間。獲取隨訪結(jié)果及其相應(yīng)時間窗，以便于完成下階段數(shù)據(jù)分析。如有受試者退出隨訪隊(duì)列，記載其終止隨訪的原因及隨訪截止的時間，以便于下階段進(jìn)行刪失處理。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用ACCESS軟件建立數(shù)據(jù)庫，對連續(xù)變量進(jìn)行Kolmogomv-Smimov檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示。不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（median，M）及四分位數(shù)（Q25，Q75）表示。計數(shù)資料以率表示，用X²檢驗(yàn)。通過Cox回歸模型對受試者的各項(xiàng)臨床因素進(jìn)行單因素及多因素分析。通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）對回歸模型進(jìn)行整體檢驗(yàn)，以進(jìn)一步明確各項(xiàng)影響因素對于繼發(fā)不良預(yù)后事件的評判效能。依據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果擬合雙正態(tài)模型，利用最大似然法估計相應(yīng)參數(shù)，得出平滑ROC曲線。計算曲線下面積（Area Under Curve，AUC），并基于曲線左上端計算相應(yīng)指標(biāo)的最佳預(yù)測截點(diǎn)?；谧罴杨A(yù)測截點(diǎn)對納入樣本進(jìn)行分組，使用Kaplan-Meier生存曲線以驗(yàn)證最佳預(yù)測截點(diǎn)對于預(yù)后隨訪情況的評判效果，不同臨界值組間比較使用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況：本研究納入211例APTE患者，所有患者均予以完善相關(guān)檢查、規(guī)范化抗凝、穩(wěn)定血流動力學(xué)治療。其中9例失訪，其中5例受試者選擇赴上級醫(yī)院接受治療、2例受試者擅自更換聯(lián)系方式、2例受試者因合并其他疾患選擇放棄繼續(xù)治療，總體失訪率4.27%，予以刪失處理。依據(jù)隨訪結(jié)果，最終202例受試者中，42例于隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH，160例未見相關(guān)異常。

2.2預(yù)后結(jié)果分析：以受試者的各項(xiàng)臨床資料：年齡、PTE心電圖評分、Wells評分、改良Geneva評分、Qanadli栓塞評分、右心房內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、PSAP、BMI、ABI、D-D、FIB、PLT等臨床資料為協(xié)變量，以隨訪12個月內(nèi)繼發(fā)CTEPH為結(jié)局事件，依次應(yīng)用單變量和多變量分析構(gòu)建Cox回歸多因素模型，評判各項(xiàng)變量對于相關(guān)不良預(yù)后的影響。

2.2.1 Cox回歸模型單變量分析：單變量分析顯示：年齡、Wells評分、Qanadli栓塞評分、ABI、FIE心電圖評分、初始PASP等臨床指標(biāo)為AFIE患者繼發(fā)CTEPH的影響因素（P<0.05）。

2.2.2 Cox回歸模型多變量分析：將單變量模型中P<0.05的協(xié)變量代入多變量模型，分析與本次研究受試者預(yù)后轉(zhuǎn)歸呈獨(dú)立相關(guān)性的指標(biāo)。結(jié)果顯示AFIE繼發(fā)CTEPH的獨(dú)立影響因素，其中ABI為保護(hù)性因素，年齡、Wells評分、Qanadli栓塞評分為危險性因素，即：（1）APTE患者的年齡每增加1歲，隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH的幾率增加（118.10%～1），即增加18.10%；（2）AVrE患者的ABI每增加1%，隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH的幾率降低（1～36.00%），即降低64.00%；（3）APTE患者的Wells評分每增加1分，隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH的幾率增加（151.80%～1），即增加51.80%；（4）AVrE患者的Qanadli栓塞評分每增加1分，隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH的幾率增加（121.90%～1），即增加21.90%，見表1。

2.3影響因素對于繼發(fā)CTEPH的預(yù)測價值：通過ROC曲線以明確各項(xiàng)影響因素對于AFIE繼發(fā)CTEPH的預(yù)測效能。以前述Cox回歸所獲獨(dú)立影響因素中的連續(xù)性變量作為評判結(jié)局事件的影響性指標(biāo)、以患者隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH為結(jié)局事件，依照危險性及保護(hù)性因素的不同，得到各項(xiàng)指標(biāo)的曲線下面積（AUC）、95%置信區(qū)間（95%CI）；依據(jù)曲線最左上端確定相應(yīng)指標(biāo)的最佳截點(diǎn)，獲取其最佳敏感度（Sensitivity）及特異度（Specificity），并根據(jù)易用性原則對結(jié)果進(jìn)行微調(diào)以獲取評判預(yù)后轉(zhuǎn)歸的臨界值（Threshold），ROC曲線相關(guān)參數(shù)見表2：（1）年齡對于AVIE患者繼發(fā)CTEPH具有顯著預(yù)測效果（P<0.05），其臨界值取57.25歲可獲取最佳預(yù)測敏感度及特異度；（2）Wells評分對于AFIE患者繼發(fā)CTEPH具有顯著預(yù)測效果（P<0.05），其臨界值取5.28分可獲取最佳預(yù)測敏感度及特異度；（3）Qanadli栓塞評分對于APTE患者繼發(fā)CTEPH具有顯著預(yù)測效果（P<0.05），其臨界值取26.43分可獲取最佳預(yù)測敏感度及特異度；（4）ABI對于APTE患者繼發(fā)CTEPH不具有顯著預(yù)測效果（P>0.05）。

3討論

了解并分析APTE患者繼發(fā)CTEPH的可能原因及預(yù)后相關(guān)因素，及早進(jìn)行風(fēng)險識別和針對性干預(yù)，對于改善本研究收治人群的預(yù)后具有重要意義。但是當(dāng)前關(guān)于AFFE的病理生理進(jìn)程研究基本停留于理論學(xué)術(shù)水平，導(dǎo)致臨床診療進(jìn)展遲滯，其原因大致為：（1）AFFE為社會-環(huán)境多因素原因所誘發(fā)的疾患，致病機(jī)制復(fù)雜，無法通過動物模型在實(shí)驗(yàn)室條件下模擬該病繼發(fā)CTEPH的病理生理學(xué)改變；（2）臨床醫(yī)生往往將注意力集中于緩解AFIE的癥狀、抗凝治療方面，忽略了與CTEPH相關(guān)的預(yù)后轉(zhuǎn)歸，此外，CTEPH過低的檢出率亦導(dǎo)致臨床醫(yī)生對其關(guān)注度不足；（3）本研究需要開展長期隨訪以明確預(yù)后進(jìn)展與病情關(guān)聯(lián)，許多醫(yī)院無法有效組織大型臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步加重了相關(guān)研究的復(fù)雜性。

因此本研究結(jié)合現(xiàn)有理論水平的遲滯，通過連續(xù)性搜集AFIE的臨床資料，并完善相關(guān)評分量表，盡可能開展長時段隨訪以篩查APTE繼發(fā)CTEPH的獨(dú)立影響因素，以此構(gòu)建預(yù)測模型，并就其結(jié)果進(jìn)行應(yīng)用性分析：最終202例受試者中，42例于隨訪期內(nèi)繼發(fā)CTEPH、160例未見相關(guān)異常。其中ABI為保護(hù)性因素，其余指標(biāo)為危險性因素。年齡臨界值取57.25歲、Wells評分臨界值取5.28分、Qanadli栓塞評分臨界值取26.43分均可獲取最佳預(yù)測敏感度及特異度。

本研究結(jié)合上述三點(diǎn)結(jié)果進(jìn)行分析，試圖揭示其中關(guān)聯(lián)：（1）已有動物實(shí)驗(yàn)在家兔肺栓塞模型上證實(shí)，對高齡家兔行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)可發(fā)現(xiàn)血栓段內(nèi)皮細(xì)胞的組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）含量顯著降低、纖溶酶原激活劑抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表達(dá)顯著上升。即血栓能更加牢固的附著于血管壁上。正常情況肺血栓可激活局部纖溶活性，隨著患者年齡逐漸增加，纖溶系統(tǒng)活性被抑制，因此血栓機(jī)化不易脫落。與本文結(jié)論中的高齡患者易于繼發(fā)CTEPH的部分相吻合。（2）作為CTEPH形成的必要病理基礎(chǔ)及始動因素，血栓形成可加劇神經(jīng)體液反應(yīng)，刺激各種炎癥因子、血管活性物質(zhì)分泌、誘發(fā)肺血管痙攣與重構(gòu)，導(dǎo)致功能性血管床面積減少，加重右心負(fù)荷，從而影響肺動脈血流動力，因此反應(yīng)肺栓塞程度的Wells評分與相關(guān)預(yù)后轉(zhuǎn)歸存在密切關(guān)聯(lián)。（3）已有系列循證醫(yī)學(xué)證實(shí)：APTE患者經(jīng)抗凝治療后肺動脈內(nèi)仍長期存在血栓。起病6周后約68%患者肺動脈內(nèi)殘留不同程度的血栓、3個月后約為65%、6個月后約為57%、一年后平均降至52%。當(dāng)前用于計算肺內(nèi)血栓栓塞程度的指數(shù)較多，但許多指數(shù)不能確切反映肺動脈的阻塞程度，如Mastom栓塞指數(shù)所計算的最遠(yuǎn)端動脈僅為肺段動脈，相比之下Qanadli栓塞指數(shù)計算的最遠(yuǎn)端動脈為亞段動脈，雖然限于技術(shù)原因仍有欠缺，但比前述方式有所精進(jìn)。本研究亦證實(shí)Qanadli栓塞評分對于CTEPH發(fā)病具有獨(dú)立影響價值，充分表明該指數(shù)評分能夠較為直觀的反應(yīng)肺動脈殘留血栓的程度。

但本研究依然存在以下不足：（1）診斷APTE及CTEPH所需臨床檢查甚多，限于受試者醫(yī)療保險審核政策的客觀現(xiàn)狀，許多經(jīng)濟(jì)條件欠佳未能完善相關(guān)診療措施的疑似APTE患者未能納入本次臨床研究，限制了樣本的數(shù)量；（2）隨著臨床研究的深入，可導(dǎo)致PTE的原因越來越多。受限于客觀條件，本研究并未對所有已知病因進(jìn)行檢測，因此沒有在協(xié)變量中界定PTE病因的分類，在一定程度上影響了結(jié)果的可信度；（3）本研究僅局限于內(nèi)地省份一地，受試者基本以漢族群體為主，地域和族群的單一對結(jié)局產(chǎn)生潛在影響。上述缺陷，有待后期進(jìn)一步研究予以明確，今后將對相關(guān)研究因素的分析進(jìn)一步深入，使結(jié)果更加具有推廣性，切實(shí)提升APTE患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。