功能性便秘的發(fā)病機制及中西醫(yī)治療與離子通道關(guān)系的研究進展

蘇 靜

綜述,林 江審校

0 引 言

功能性便秘(functional constipation, FC)是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病之一，2016年羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)將其定義為每周自發(fā)性排便次數(shù)少于3次、排便為硬糞或干球糞、排便費力、排便有不盡感、排便時有肛門直腸梗阻或堵塞感、排便需要手法輔助中至少出現(xiàn)2項，且無解剖形態(tài)、神經(jīng)、代謝異常[1]。我國嬰幼兒便秘發(fā)病率占小兒胃腸病門診的25%，其中FC占小兒便秘的90%以上[2]。我國成人FC的發(fā)病率約4%～6%。隨著年齡的增長其發(fā)病率逐漸增高，60歲以上人群發(fā)病率高達(dá)22%[3]。FC不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且可誘發(fā)急性心腦血管疾病和增加罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險[4-6]。目前，F(xiàn)C的確切病理生理學(xué)機制尚未明確，可能與結(jié)腸傳輸和腸道分泌異常以及肛門直腸盆底肌肉運動失調(diào)有關(guān)[7]。近年來腸道分泌在便秘發(fā)病中的作用逐漸引起重視。在腸道細(xì)胞表面存在著多種離子通道，如氯離子通道、鈣離子通道、鉀離子通道等。這些離子通道與腸道的分泌和運動密切相關(guān)。本文就近年來離子通道在FC發(fā)病機制中的作用和中西醫(yī)治療方面的研究進展作一綜述。

1 氯離子通道與便秘的關(guān)系

魯比前列酮是一種選擇性氯通道激活劑，通過激活腸上皮細(xì)胞頂部質(zhì)膜上的 Cl-通道，細(xì)胞向腸腔內(nèi)分泌Cl-，水及其他電解質(zhì)則伴隨這一過程進入腸腔，從而增加腸腔內(nèi)液體并擴張腸腔，促腸運動進而加快結(jié)腸傳輸，產(chǎn)生通便效果[17]。多項隨機雙盲多中心臨床研究顯示，約56.7%～61.3%的FC患者服魯比前列酮1d內(nèi)即可出現(xiàn)排便，治療后患者每周自發(fā)性排便次數(shù)由治療前1-2次提升為4-5次[18-19]。魯比前列酮不僅可用于治療FC，也可以用于治療藥物性便秘。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究選取因長期服用阿片類藥物導(dǎo)致便秘的877例成年患者,隨機分配為2組，治療組接受魯比前列酮(48 mg/d，12周)，對照組接受安慰劑，在治療組中每周自發(fā)排性便次數(shù)增加>安慰劑組(2.0vs1.5)[20]。

利那洛肽為作用于氯離子通道的另一藥物，是由14個氨基酸組成的短肽，為腸道內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶C(receptor guanylate cyclase-C,GC-C)激動劑。GC-C在腸道表面廣泛分布，通過增加環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosinc monophosphate,cGMP)的合成，激活CFTR調(diào)節(jié)因子，促進腸道內(nèi)氯離子及碳酸鹽釋放，使大便性狀變軟，增加腸道蠕動頻率[21]。一項納入1272例慢性便秘患者的多中心隨機對照研究顯示，利那洛肽(150 μg/d) 能顯著改善約20%患者的便秘癥狀，每周自發(fā)性排便≥3次，或每周自發(fā)排便次數(shù)較治療前增加≥1次或12周內(nèi)自發(fā)性排便≥9次，第1次自發(fā)排便的平均時間是21.9 h[22]。

2 鈣離子通道與便秘的關(guān)系

鈣離子通道存在于各種生物組織的細(xì)胞膜中，是一類跨膜糖蛋白，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。根據(jù)調(diào)控通道方式的不同，鈣離子通道可分為電壓依賴式鈣通道(voltage-dependent calcium channel,VDCC)與受體操縱式鈣通道(receptor operated cacium channel,ROCC)。其中VDCC又分為L型鈣通道、T型鈣通道和N型鈣通道。鈣通道對便秘發(fā)病的影響主要體現(xiàn)在對結(jié)腸運動的調(diào)節(jié)方面，其中以L型鈣通道的作用最為突出。研究表明，腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of cajal,ICC)是腸道的起搏細(xì)胞，具有自發(fā)性產(chǎn)生電活動和傳播慢波的功能，在腸運動調(diào)節(jié)和腸動力疾病發(fā)病中具有重要作用[23]。肌層中的ICC作為起搏細(xì)胞形成離子電流啟動慢波并將其傳遞到平滑肌上。慢波到達(dá)腸平滑肌后引起平滑肌不斷的去極化和復(fù)極化循環(huán)。近年來研究發(fā)現(xiàn)慢傳輸型便秘患者腸道ICC數(shù)量減少、體積縮小[24]。孟萍等[25]研究發(fā)現(xiàn)便秘模型大鼠的結(jié)腸中ICC不僅數(shù)目減少而且其胞體體積減小，白術(shù)干預(yù)后ICC數(shù)目、ICC細(xì)胞體積形態(tài)與空白對照組區(qū)別較小，大鼠進食好且量多、大便軟而成形，證明ICC在便秘發(fā)病中起作用。ICC起搏的基本離子機制是由低閾值鈣離子電流提供足夠的內(nèi)向電流啟動的，提示升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度能增強結(jié)腸運動功能，鈣離子通道可通過調(diào)節(jié)ICC來影響結(jié)腸運動[26]。便秘是鈣通道阻滯劑異搏停的常見副作用，其發(fā)生可能與異搏停影響ICC功能有關(guān)。上述研究提示鈣離子通道可能通過影響ICC功能功能被抑制時結(jié)腸的傳輸功能和分泌功能也會受到抑制，從而形成便秘。

普蘆卡必利為二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物，為特異性、高親和力的5-HT4受體激動劑。普蘆卡必利通過選擇性與腸內(nèi)5-HT4受體結(jié)合，增加鈣電流使細(xì)胞去極化，誘導(dǎo)快興奮性突觸后電位，使腸肌間興奮性神經(jīng)元釋放乙酰膽堿(Ach)增加，結(jié)腸平滑肌發(fā)生蠕動性收縮，從而加速排便[27]。一項納入280例慢性便秘患者的RCT研究顯示，與安慰劑相比，普蘆卡必利2 mg/d和4 mg/d均能明顯增加排便次數(shù)，減輕便秘癥狀，并能縮短結(jié)腸傳輸時間，分別減少12.0 h和13.9 h，而安慰劑組治療后較治療前增加0.5 h[28]。上述研究提示鈣離子通道可能通過影響ICC功能和(或)直接影響腸道平滑肌而參與便秘的發(fā)病。

3 鉀離子通道與便秘的關(guān)系

鉀離子通道是鑲嵌在細(xì)胞膜脂質(zhì)中的蛋白復(fù)合體。分布在胃腸道的鉀離子通道，不僅調(diào)控腸道的收縮運動，而且也調(diào)控腸道的分泌。ICC起搏除了需要低閾值鈣離子電流提供足夠的內(nèi)向電流啟動外，還需要電壓依賴性鉀離子通道完成復(fù)極循環(huán)[25]。Anderson等[29]在豚鼠平滑肌ICC中發(fā)現(xiàn)鉀離子外向電流參與調(diào)節(jié)ICC的靜息電位和細(xì)胞興奮性，并證明該電流是由Kv7通道參與調(diào)控的，提示鉀離子通道可通過調(diào)節(jié)ICC節(jié)律來影響結(jié)腸運動。鉀離子通道還直接參與了調(diào)控結(jié)腸平滑肌細(xì)胞的收縮。Gade等[30]通過三硝基苯磺酸誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎癥，從小鼠的結(jié)腸中分離出平滑肌細(xì)胞，運用膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸平滑肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流產(chǎn)生內(nèi)向電流，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞膜去極化，形成動作電位升支，同時激活細(xì)胞內(nèi)K+外流形成外向電流，使膜逐漸復(fù)極化至靜息電位，鉀離子電流的增加，可使細(xì)胞膜超極化進而舒張平滑肌。神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸道激素通過受體和第二信使系統(tǒng)作用于鉀鈣離子離子通道，從而對腸道平滑肌的收縮和舒張進行調(diào)節(jié)。此外，鉀離子通道還參與了結(jié)腸分泌的調(diào)節(jié)。Seip等[31]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮引起的陰離子分泌能被基底膜非選擇性的K通道阻斷劑Ba2+完全阻斷，表明基底膜的K+通道對陰離子的分泌起著重要的作用，結(jié)腸上皮隱窩細(xì)胞中主要存在的基底膜鉀通道是鈣依賴鉀通道IK(Ca)。K+通過基底膜的K+通道由上皮細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外，導(dǎo)致膜的超極化，然后細(xì)胞內(nèi)Cl-依靠這種基底膜K+的跨基底膜運動使膜超極化所提供電驅(qū)動力，經(jīng)頂膜的Cl-通道分泌到腸腔。K+的這種跨基底膜運動是Cl-分泌所必需的電驅(qū)動力。

馬來酸曲美布汀通過抑制細(xì)胞膜鉀離子通道，產(chǎn)生去極化，從而提高腸道平滑肌細(xì)胞的興奮性，腸道運動增強；另一方面可阻斷鈣離子通道，抑制鈣離子內(nèi)流，從而抑制細(xì)胞收縮，使胃腸道平滑肌松弛。對平滑肌神經(jīng)受體也具有雙向調(diào)節(jié)作用，在低運動狀態(tài)下，作用于腎上腺素能受體，抑制腎上腺素釋放，增加運動節(jié)律，促進腸運動從而緩解便秘[32]。一項納入108例慢性便秘患者的4周隨機對照研究，治療組口服馬來酸曲美布汀0.6 g/d，對照組口服雙歧桿菌活菌制劑4粒/d。治療組和對照組于24 h內(nèi)自主排便率分別為46.29%和24.07%，于48 h內(nèi)自主排便率分別為59.25%和33.33%，治療4周后每周自主排便次數(shù)比較，治療組(3.43±0.94)療效優(yōu)于對照組(2.43±0.92)[33]。另一項臨床研究將也顯示馬來酸曲美布汀能有效改善FC患者的腹痛、腹脹、排便費力感、大便性狀，提高每周排便次數(shù)，其總有效率約為90%[34]。

由上可見，鉀離子對結(jié)腸的運動和分泌均有重要調(diào)節(jié)作用，還能通過影響氯離子通道的功能，間接影響腸道的生理功能。抑制鉀離子通道可改善便秘癥狀。因此，可推斷鉀離子通道功能異常同樣會導(dǎo)致便秘的發(fā)生。

4 通便中藥對離子通道的影響

中藥有良好的通便作用，有些研究提示某些中藥的通便作用可能與離子通道相關(guān)。盧春敬等[35]采用豚鼠結(jié)腸平滑肌和全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，研究大黃素通便的作用機制。該研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的大黃素(1～50 μmol/L)對豚鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸具有雙向調(diào)節(jié)作用,且其效應(yīng)呈劑量依賴的趨勢。1～10 μmol/L大黃素可濃度依賴性地增強豚鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸平滑肌的收縮，10 μmol/L濃度時,大黃素的作用達(dá)到平臺期。當(dāng)大黃素的濃度大于10 μmol/L時,逐漸呈現(xiàn)明顯的抑制作用,且其抑制作用與濃度正相關(guān)。10 μmol/L硝苯地平孵育肌條后,大黃素不能增強肌條的收縮。大黃素(1～30 μmol/L)濃度依賴性地抑制豚鼠近端結(jié)腸平滑肌細(xì)胞鉀電流。研究提示大黃素增強豚鼠結(jié)腸的收縮作用可能與L-型鈣通道及鉀通道有關(guān)。林森等[36-37]利用穩(wěn)定共表達(dá)人CFTR 與一種對鹵族元素敏感的熒光綠蛋白突變體的Fischer大鼠甲狀腺細(xì)胞模型，來篩選能影響CFTR介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流速度的中藥單體，發(fā)現(xiàn)荷葉堿、木犀草素對大鼠腸道CFTR有激活作用,可促進腸內(nèi)液體的分泌，改善便秘癥狀。楊孜歡等[38]研究麻仁軟膠囊提取物可誘發(fā)大鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸分泌陰離子，這種作用可能是通過提高胞內(nèi)cAMP濃度,進而激活細(xì)胞黏膜上的Cl-離子通道和漿膜上的K+離子通道而產(chǎn)生的。董艷等[39]研究發(fā)現(xiàn)嗎啡誘導(dǎo)的小鼠慢傳輸型便秘模型結(jié)腸ICC存在鈣振蕩幅度明顯減弱，而益氣開秘方(生黃芪、生白術(shù)、枳實、杏仁、地黃、當(dāng)歸)可促鈣庫釋放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，使減弱的ICC內(nèi)鈣振蕩幅度恢復(fù)正常，進而促進腸道動力恢復(fù)，減輕小鼠便秘癥狀。這些研究提示通便中藥可能部分是通過抑制鉀離子通道、或通過鈣離子和氯離子通道介導(dǎo)而發(fā)揮其通便作用的。

5 結(jié) 語

綜上所述，氯離子、鈣離子和鉀離子通道可直接參與FC的發(fā)病機制或通過間接影響其他離子通道而參與FC的發(fā)病。這些離子通道可影響結(jié)腸運動和分泌而導(dǎo)致便秘的發(fā)生或加重便秘。因此，離子通道已經(jīng)成為治療便秘的一個重要靶點。中藥治療便秘有良好的臨床療效，近些年的研究提示有些中藥可能部分通過影響離子通道而發(fā)揮治療便秘的作用。這提示中藥可能是研發(fā)作用于離子通道新的通便藥物的源泉。今后需進一步明確中藥中作用于離子通道的有效單體，通過細(xì)胞實驗明確其對各種離子通道的影響，通過在體實驗來研究其治療便秘的藥效、藥理作用和臨床療效，以期開發(fā)治療便秘新的安全有效的藥物。