重度子癇前期患者凝血功能的變化及意義

胡艷君　　李曉慶　　鄭加永　　夏淑琦　　沈曉露　　張紅萍

[摘要] 目的 探討凝血功能指標在重度子癇前期患者及正常妊娠婦女中的表達與意義。 方法 選擇在我院就診的重度子癇前期患者30例作為實驗組，同期正常妊娠婦女40例為對照組，對兩組進行凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體（D-D）的檢測，并用免疫比濁法進行血管性血友病因子（vWF）值檢測，對比分析兩組孕婦的妊娠結(jié)局。 結(jié)果 實驗組PT、INR、APTT、及TT低于對照組，而D-D和vWF高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；實驗組胎兒生長受限、早產(chǎn)率明顯高于對照組。 結(jié)論 重度子癇前期孕婦血液呈高凝狀態(tài)可導致不良妊娠結(jié)局，通過凝血指標及vWF的檢測可以作為初步判斷病情嚴重程度的指標之一。

[關(guān)鍵詞] 重度子癇前期；凝血；血管性血友病因子；凝血酶原時間；活化部分凝血酶時間

[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）17-0054-04

Changes and significance of coagulation function in the patients with severe preeclampsia

HU Yanjun LI Xiaoqing ZHENG Jiayong XIA Shuqi SHEN Xiaolu ZHANG Hongping

Department of Gynecology and Obstetrics， Wenzhou People's Hospital， Wenzhou Key Laboratory of Gynecology and Obstetrics， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To investigate the expression and significance of coagulation function parameters in the patients with severe preeclampsia and normal pregnant women. Methods 30 patients with severe preeclampsia who were treated in our hospital were selected as the experimental group. During the same period， 40 normal pregnant women were selected in the control group. Prothrombin time （PT）， international normalized ratio （INR） of prothrombin time， activated partial thrombin time （APTT）， thrombin time （TT）， and D-dimer（D-D） were measured in the two groups. The von Willebrand factor（vWF） value was detected by immunoturbidimetry and the pregnancy outcomes of pregnant women were analyzed and compared between the two groups. Results PT， INR， APTT， and TT were lower in the experimental group than in the control group. D-D and vWF were higher than the control group. The differences were statistically significant（P<0.05）. The fetal growth restriction and premature birth rate in the experimental group were significantly higher than those in the control group. Conclusion The hypercoagulable state of blood in the pregnant women with severe preeclampsia may lead to adverse pregnancy outcomes. The detection of blood coagulation parameters and vWF can be used as one of the indicators for preliminarily judging the severity of disease.

[Key words] Severe preeclampsia； Coagulation； von Willebrand factor （VWF）； Prothrombin time （PT）； Activated partial thrombin time （APTT）

重度子癇前期是一種妊娠期特有的疾病，其主要臨床特征是水腫、蛋白尿、高血壓，由于血壓和尿蛋白的持續(xù)升高，導致發(fā)生母體臟器功能不全或胎兒并發(fā)癥，是引起孕產(chǎn)婦及胎兒圍產(chǎn)期死亡的重要因素之一，嚴重危害著母嬰的健康[1]。該疾病的發(fā)病機制目前尚未完全闡明[2]，但有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期孕產(chǎn)婦體內(nèi)凝血功能的失衡狀態(tài)與重度子癇前期的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，一些凝血功能指標的異常改變在預測重度子癇前期疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[3]。本文通過檢測孕晚期重度子癇前期患者和正常妊娠的孕晚期孕產(chǎn)婦的凝血功能指標的變化，來分析其在重度子癇前期疾病發(fā)生發(fā)展中的臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2014年1月～2016年12月在我院就診的孕晚期重度子癇前期患者30例作為觀察組，診斷標準依據(jù)第8版《婦產(chǎn)科學》的重度子癇前期診斷標準：血壓和尿蛋白持續(xù)升高，發(fā)生母體臟器功能不全或胎兒并發(fā)癥。出現(xiàn)下述任一不良情況可診斷為重度子癇前期：①血壓持續(xù)升高：收縮壓≥160 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg；②蛋白尿≥5.0 g/24 h或隨機蛋白尿≥（+++）；③持續(xù)性頭痛或視覺障礙或其他腦神經(jīng)癥狀；④持續(xù)性上腹部疼痛，肝包膜下血腫或肝破裂癥狀；⑤肝臟功能異常：肝酶ALT或AST水平升高；⑥腎臟功能異常：少尿（24 h尿量<400 mL或每小時尿量<17 mL）或血肌酐>106 μmol/L；⑦低蛋白血癥伴胸腔積液或腹腔積液；⑧血液系統(tǒng)異常：血小板呈持續(xù)性下降并低于100×109/L；血管內(nèi)溶血、貧血、黃疸或血LDH升高；⑨心力衰竭、肺水腫；⑩胎兒生長受限或羊水過少；{11}早發(fā)型即妊娠34周以前發(fā)病。同時，選取同期無任何妊娠合并癥以及并發(fā)癥的單胎正常妊娠晚期孕婦40例作為對照組。入選的孕婦年齡均在20～40歲，無內(nèi)外科合并癥。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書，過程符合規(guī)定。重度子癇患者的年齡（29.00±5.74）歲，孕周（36.03±2.76）周，正常妊娠婦女的年齡（29.63±4.42）歲，孕周（37.18±2.25）周，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），具有可比性。同時，經(jīng)調(diào)查兩組孕產(chǎn)婦均無飲酒史。相比對照組正常妊娠孕婦身體質(zhì)量指數(shù)BMI值（25.81±2.41）kg/m2，重度子癇患者的身體質(zhì)量指數(shù)BMI值（27.91±3.46）kg/m2，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。重度子癇患者的收縮壓（156.50±24.90）mmHg和舒張壓（101.70±13.97）mmHg也顯著高于對照組正常妊娠孕婦的收縮壓（114.50±8.99）mmHg，P<0.01和舒張壓（71.91±6.94）mmHg，差異具有顯著意義（P<0.01）。見表1。

1.2 觀測指標及方法

兩組孕婦均于安靜、空腹狀態(tài)下抽取肘靜脈血5 mL于含109 mmol/L的枸櫞酸鈉抗凝劑的真空采血管中，采用全自動血液分析儀對凝血功能指標凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）以及D-二聚體（D-D）的水平進行檢測，在STAGO STR儀器上采用免疫比濁法進行血管性血友病因子（vWF）的檢測，實驗嚴格按照說明書操作要求進行。

1.3 觀察指標

觀測兩組孕婦上述凝血功能指標的變化情況，并對比分析兩組孕婦妊娠結(jié)局及早產(chǎn)發(fā)生率等情況。早產(chǎn)是指妊娠滿28周但未滿37周之間發(fā)生分娩的情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（x±s）表示，若符合正態(tài)分布采用t檢驗，不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，兩兩比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 重度子癇前期患者凝血功能指標的表達變化

與對照組正常妊娠孕婦的凝血酶原時間PT（12.94±0.67）s、凝血酶原時間國際標準化比值INR（1.01±0.07）%、活化部分凝血酶原時間APTT（34.99±2.54）s、凝血酶時間TT（16.12±0.75）s以及D-二聚體D-D（1.48±0.48）mg/L相比，重度子癇前期患者的凝血酶原時間、凝血酶原時間國際標準化比值INR、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間TT以及D-二聚體D-D均出現(xiàn)顯著降低，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。重度子癇前期患者體內(nèi)血管性血友病因子vWF（251.10±76.53）%水平則顯著高于對照組正常妊娠孕婦的血管性血友病因子vWF表達水平[（176.80±25.85）%]，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 重度子癇前期患者與正常妊娠孕婦的妊娠結(jié)局分析

觀察兩組的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)相比正常妊娠孕婦2.50%的比例，重度子癇前期患者中16.67%需要輸血。同時，發(fā)現(xiàn)重度子癇前期患者中前置胎盤發(fā)生率（6.67%）、胎兒生長受限發(fā)生率（16.67%）以及早產(chǎn)發(fā)生率（20.00%）人數(shù)均大于正常妊娠孕婦的前置胎盤發(fā)生率（0），胎兒生長受限發(fā)生率（2.50%）以及早產(chǎn)發(fā)生率（2.50%）。見表3。

3 討論

重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種疾病亞型[4]，其發(fā)病機制較為復雜，對孕產(chǎn)婦心血管、腎臟、肝臟、大腦和子宮胎盤血流灌注等都具有一定的影響[5]，會導致低蛋白血癥、胎兒生長受限、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒窘迫甚至胎死宮內(nèi)，嚴重危害著母嬰的健康[6]。有研究表明，正常妊娠婦女的血液處于相對高凝的狀態(tài)，機體內(nèi)凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)處于動態(tài)平衡的狀態(tài)，這一變化機制有利于產(chǎn)后止血和子宮內(nèi)膜自我增生，縮短產(chǎn)后恢復時間，是機體的一種自我保護機制[7]。但子癇前期患者機體內(nèi)往往會發(fā)生凝血功能的異常改變，孕婦體內(nèi)會出現(xiàn)全身小動脈痙攣、血管內(nèi)皮細胞損傷及局部缺血的現(xiàn)象[8]。血管內(nèi)皮細胞是血液和皮下組織之間的一道天然屏障，它的完整性對于調(diào)節(jié)血管緊張度、維持血液正常流動和預防血栓的形成，均有著必不可少的作用。血管內(nèi)皮細胞損傷被認為是子癇前期發(fā)病的重要機制。當血管內(nèi)皮細胞受損時，組織結(jié)構(gòu)容易出現(xiàn)缺血缺氧的情況，從而會激發(fā)促凝物質(zhì)的釋放，而導致凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)的平衡紊亂、血管內(nèi)凝血的發(fā)生，這一病理性高凝狀態(tài)可以出現(xiàn)胎盤功能下降，引發(fā)胎兒生長受限、早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎盤早剝等多種疾病，從而導致不良妊娠結(jié)局[9]。本研究中也發(fā)現(xiàn)重度子癇前期患者胎兒發(fā)生胎兒生長受限率以及早產(chǎn)率較正常妊娠婦女要高，因此在臨床上對患者凝血功能以及纖溶系統(tǒng)功能進行即時跟蹤監(jiān)測有利于對突發(fā)情況進行有效的預防和治療。

凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和D-二聚體（D-D）是臨床上常用的反映機體凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能的指標[10]。其中，凝血酶原時間（PT）是反映外源性凝血系統(tǒng)功能的敏感性指標，當體內(nèi)缺乏Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等先天性凝血因子時會導致PT延長?；罨糠帜冈瓡r間（APTT）是內(nèi)源性凝血因子缺乏最可靠的篩選指標，能夠反映機體Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ等凝血因子的表達水平。凝血酶時間（TT）是檢測在凝血酶的作用下血漿中纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白所需的時間，檢測是否存在抗凝物等情況。D-二聚體（D-D）是機體凝血功能障礙發(fā)生的早期敏感指標，主要反映纖溶活性的強度。上述指標聯(lián)合檢測能夠全面評估機體外源性凝血系統(tǒng)、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)的功能[11]。研究表明，在高凝狀態(tài)下，孕婦體內(nèi)的PT、INR、APTT和TT會不斷減少[12-15]，而D-D則會增加。本文研究中重度子癇前期患者體內(nèi)PT、INR、APTT和TT較對照組相比顯著減少，而D-D的表達會增加，說明重度子癇前期患者體內(nèi)凝血功能發(fā)生了異常。

血管性血友病因子（vWF）是一種具有粘附功能的促凝糖蛋白，是血管內(nèi)皮損傷的大分子糖蛋白特異性標志物，由血管內(nèi)皮細胞以及巨核細胞分泌合成并貯存于內(nèi)皮細胞的棒管狀小體（Weible-Palade body）內(nèi)，是止血系統(tǒng)中的一個重要組成部分，vWF可以直接通過調(diào)節(jié)血小板粘附皮下組織形成血栓，也可以通過與凝血因子Ⅷ促凝活性部分共同組成FⅧ因子復合物來間接地發(fā)生作用，是反映血管損傷的敏感因子，能夠介導血小板與血管壁的粘附及血小板的聚集，并通過與凝血因子Ⅷ結(jié)合穩(wěn)定蛋白活性，從而避免蛋白酶的降解[16-17]。血漿中vWF的升高被認為是血管內(nèi)皮細胞損傷和功能障礙的標志。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)重度子癇患者體內(nèi)血管內(nèi)皮細胞損傷程度會高于正常妊娠的孕婦[18]，同時，血漿中vWF的表達也會增高，提示子癇前期的發(fā)病機制與vWF具有一定的關(guān)系[19]。本研究結(jié)果也表明，與正常妊娠孕婦相比，重度子癇前期患者外周血中vWF的含量顯著升高，提示在重度子癇前期患者體內(nèi)存在嚴重的血管內(nèi)皮細胞損傷。所以定期對孕婦的凝血功能狀態(tài)進行監(jiān)測，并對凝血功能異常改變進行適當?shù)母深A，對減少胎兒生長受限、早產(chǎn)等妊娠不良結(jié)局的發(fā)生具有重要的臨床意義，在一定程度上可以作為監(jiān)測病情變化的指標。

此外，妊娠期間為保證宮內(nèi)胎兒生長發(fā)育和哺乳期能量供應，孕產(chǎn)婦的體重和脂肪會相應增加，但與此同時，隨著身體質(zhì)量指數(shù)BMI的升高[20]，血壓也會隨之升高。本研究發(fā)現(xiàn)重度子癇前期患者BMI指數(shù)會顯著高于正常妊娠婦女，這也提示了妊娠期間肥胖可能是發(fā)生重度子癇前期的危險因素，所以通過合理飲食和運動可能可以降低孕產(chǎn)婦病理妊娠的發(fā)生率。

綜上所述，重度子癇前期患者與正常晚期妊娠婦女相比，存在一定程度血小板活化現(xiàn)象和高凝狀態(tài)，通過對其進行凝血功能指標以及血管性血友病因子（vWF）的監(jiān)測可以有效對重度子癇前期疾病的發(fā)生發(fā)展情況進行預測，對及時發(fā)現(xiàn)重度子癇前期凝血功能異常具有重要的意義，有利于指導重度子癇前期疾病的預防和治療。對重度子癇前期患者體內(nèi)凝血指標的監(jiān)測也可為抗凝治療提供數(shù)據(jù)支持，更好地維護母嬰安全。

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（收稿日期：2018-02-05）