• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    神經(jīng)鞘磷脂的研究進(jìn)展

    2018-11-28 11:31:06舒聞?wù)?/span>劉雙喜周衛(wèi)華黃海燕陳艷
    中國當(dāng)代醫(yī)藥 2018年24期
    關(guān)鍵詞:高爾基體神經(jīng)酰胺動脈粥樣硬化

    舒聞?wù)? 劉雙喜 周衛(wèi)華 黃海燕 陳艷

    [摘要]目前國內(nèi)外對蛋白質(zhì)的研究較多,對脂類深入研究甚少,神經(jīng)鞘磷脂是細(xì)胞膜上比重較多的脂類,參與細(xì)胞的增殖分化,調(diào)節(jié)炎癥,改變膜的流動性、結(jié)構(gòu),與許多疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。神經(jīng)鞘磷脂在國外的研究,有些方面已被多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí),有些方面仍存在許多爭議,國內(nèi)鮮有相關(guān)報道,本文就神經(jīng)鞘磷脂的研究進(jìn)行綜述。

    [關(guān)鍵詞]神經(jīng)鞘磷脂;神經(jīng)酰胺;高爾基體;動脈粥樣硬化

    [中圖分類號] R735.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721(2018)8(c)-0040-04

    [Abstract] At present, there are many research on proteins at home and abroad, but little on lipids. Sphingomyelin is a lipid with a major proportion on the cell membrane. It participates in cell proliferation and differentiation, regulates inflammation, and changes membrane fluidity and structure. Sphingomyelin is related to the occurrence and development of many diseases. Overseas research on sphingomyelin has been confirmed by most literature in some aspects, but there are still many controversies in other aspects. Few reports on sphingomyelin in China, and this paper plans to review the research of sphingomyelin.

    [Key words] Sphingomyelin; Ceramide; Golgi apparatus; Atherosclerosis

    神經(jīng)鞘磷脂是人體含量最多的鞘磷脂,由鞘氨醇、脂酸及磷酸膽堿組成,是構(gòu)成生物膜的重要磷脂,常與卵磷脂并存于細(xì)胞膜外側(cè)。神經(jīng)髓鞘含脂類甚多,脂類占干重的97%,其中11%為卵磷脂,5%為神經(jīng)鞘磷脂。鞘脂不僅是細(xì)胞膜的主要構(gòu)造成分,也是動脈粥樣硬化的獨(dú)立威脅因素,參與了一些疾病的發(fā)生發(fā)展,同時也是神經(jīng)細(xì)胞生長、增殖、分化和凋亡相關(guān)的重要信號分子。相比蛋白,脂類的研究相對較少,國內(nèi)對鞘磷脂的文獻(xiàn)更是屈指可數(shù),本文就神經(jīng)鞘磷脂的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1神經(jīng)鞘磷脂的合成和代謝

    鞘脂類的生物合成始于棕櫚酰甲酰基(Palmitoy)和左旋絲氨酸(l-serine),兩者依賴于絲氨酸棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶(SPT)的縮合,從而合成了3-酮-二氫鞘氨醇(3-keto-Dihydrosphingosine),3-酮-二氫鞘氨醇在3-酮-二氫鞘氨醇還原酶(3- ketone - dihydrosphingosine reductase)的作用下形成了二氫鞘氨醇(Dihydrosphingosine),然后由神經(jīng)酰胺合成酶(GCS)[1]生成二氫神經(jīng)酰胺(dihydroceramides),后者被二氫神經(jīng)酰胺脫氫酶(dihydroceramide dehydrogenase)催化為神經(jīng)酰胺(ceramide)[2]。這些最初的合成步驟發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)的胞質(zhì)表面[3]。神經(jīng)酰胺是神經(jīng)鞘磷脂及鞘糖脂的中間體,通過神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ceramide transfer protein),從細(xì)胞質(zhì)運(yùn)送到高爾基體[4]。在高爾基體中,神經(jīng)酰胺被修飾為乳糖神經(jīng)酰胺(lactosylceramide)和更為復(fù)雜的鞘糖脂(glycosphingolipid),前者被神經(jīng)鞘磷脂合成酶(SMS)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)鞘磷脂(sphingomyelin,SM)[5]。實(shí)際上,鞘脂類代謝是一個動態(tài)的過程,鞘脂類代謝產(chǎn)物包括神經(jīng)酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇(S1P)。神經(jīng)酰胺是鞘磷脂代謝和分解代謝途徑的關(guān)鍵產(chǎn)物,神經(jīng)酰胺的生成包括從頭合成途徑和補(bǔ)救途徑,前者是SM的合成的環(huán)節(jié),主要在高爾基體形成[6];后者由SM代物神經(jīng)鞘氨醇合成,這兩種途徑都是由神經(jīng)酰胺酶催化調(diào)節(jié)。最后鞘氨醇則被鞘氨激酶磷酸化為S1P。盡管如此,SM的合成酶種類未完全闡述清楚,SM和ceramide的分解代謝是平衡是如何調(diào)節(jié)的機(jī)制不明。

    2神經(jīng)鞘磷脂與細(xì)胞的增殖和凋亡

    神經(jīng)鞘磷脂是各種細(xì)胞生物活動的重要調(diào)節(jié)者,包括增殖、凋亡、分化、遷移、血管生成,以及與多種炎癥反應(yīng)相關(guān)[7]。事實(shí)上,越來越多的證據(jù)支持SM作為信號的產(chǎn)物,在調(diào)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基本的生物功能方面,包括細(xì)胞生長和生存能力起重要作用[8-9]。在細(xì)胞增殖過程中,SM含量水平提高,則會增加新合成的DNA的穩(wěn)定性。另一方面,在小鼠質(zhì)膜上,SM含量有利于超螺旋型的放松,也有利于snRNA和hnRNA和RNA傳輸?shù)奶幚韀10]從而間接參與了細(xì)胞的增殖及分化。在PDT損傷模型中,暴露于低PDT巨噬細(xì)胞,檢測到SMS1表達(dá)增加了,c16-SM的含量提高了69%,在C24和C24-1-SM和其他的SM中獲得了類似的發(fā)現(xiàn)。在nt-2細(xì)胞缺氧模型中也有相似發(fā)現(xiàn),缺氧后SM減少,重新灌注后SM水平增高。細(xì)胞膜上的SM水平能夠改變炎癥反應(yīng),據(jù)報道神經(jīng)鞘磷脂酶水解SM后造成幾種受體的聚集,包括TNF-alpha[11],TLRs[12]和interleukin-1 receptor[13],因此影響了下游信號傳導(dǎo)途徑。同樣NF-kB和MAP kinases 是炎癥關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,我們發(fā)現(xiàn)在SMS2敲除小鼠中NF-κB 和 MAP kinase 被激活[14-15]。紫外線輻射下、電離輻射、細(xì)胞因子、頸動脈球囊損傷、道諾霉素以及細(xì)胞凋亡等其他損傷因子,這些因子激活了SPT、SMS和SMase[16-19]。目前的研究表明,在刺激SMS、SPT的路徑中,通過活化SM酶來水解SM。SM與增值凋亡相關(guān),大多數(shù)是通過SM的水平提高,但在SM合成的過程中,有SMS1的增加;SM與炎性相關(guān)的試驗(yàn)中,有SM的水解,同樣有SMase等其他物質(zhì)參與其中。究竟是SM參與了增殖、炎性反應(yīng),還是其他物質(zhì)的作用引起反應(yīng)性SM水平增多,目前還缺少更多的直接相關(guān)的證據(jù)。

    3神經(jīng)鞘磷脂在膜結(jié)構(gòu)上的作用

    神經(jīng)鞘磷脂、卵磷脂和膽固醇是哺乳動物細(xì)胞膜上的主要三種脂質(zhì)成分,他們的相互作用,特別是SM和膽固醇的相互作用,推動了等細(xì)胞膜脂筏的形成[20]。這些在高爾基體中形成的筏子,被定位于細(xì)胞膜上。盡管目前它的成分還存在很大的分歧,但在大多數(shù)研究報告中,這種筏子被認(rèn)為含有3500種脂質(zhì)分子和大約30種蛋白質(zhì)[21],多達(dá)70%的SM可以在筏子中找到[22]。大量的神經(jīng)鞘磷脂被地定位在膜筏上,在所有的哺乳動物細(xì)胞中都有它的存在,可以幫助組裝信號復(fù)合體,并且在各種細(xì)胞中對膽固醇的調(diào)控扮演著重要的角色[23],藥物抗性的一個共同特征是高水平的SM和(或)膽固醇(CHOL),這些脂質(zhì)在“筏子”區(qū)域,增加脂質(zhì)密度和降低流動性,從而限制藥物運(yùn)輸[24-26]。高爾基體在蛋白質(zhì)處理、分類和運(yùn)輸中扮演著重要的角色[27],對于Golgi的復(fù)雜工作來說,這些信息的形狀是很重要的。相關(guān)研究顯示,當(dāng)高爾基體中的脂質(zhì)以特定的方式發(fā)生變化時,將其卷曲成一個洋蔥狀的形狀,此時高爾基體便不能再加工或發(fā)出囊泡。在更高的真核生物中,高爾基體由多個被極化的扁平的膜中心組成[28],扁平的高爾基體膜是真核細(xì)胞的一個高度保守的特性。在哺乳動物細(xì)胞的跨高爾基體膜上的SM的新陳代謝,通過調(diào)節(jié)其與曲率生成蛋白的聯(lián)系,本質(zhì)上控制了高爾基體的這種結(jié)構(gòu)特征。另外破壞高爾基體膜上的SM,導(dǎo)致整個高爾基體的橫向順序的減少,高爾基體復(fù)雜的運(yùn)輸載體形成強(qiáng)烈抑制[29],可造成高爾基體酶和其基質(zhì)之間的物理隔離,引起的功能酶域的形成缺陷[30]。若藥物能增加降低膜SM含量的特性,便可以增加藥效,減少藥物的有效劑量,從而減少藥物的不良反應(yīng)。

    4神經(jīng)鞘磷脂與動脈粥樣硬化

    神經(jīng)鞘磷脂是心血管疾病的一個新的生物標(biāo)記,來自實(shí)驗(yàn)、動物和人類研究的大量證據(jù)支持其在大動脈粥樣硬化的發(fā)展中存在潛在的致病作用[31]。在動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展方面,鞘磷脂一直是活躍的研究方向[32]。橫斷面研究顯示,在亞臨床動脈粥樣硬化有高血漿SM水平。巨噬細(xì)胞的SMS2缺乏可以減少小鼠的動脈粥樣硬化。相關(guān)研究顯示,冠狀動脈疾病(高動脈粥樣負(fù)擔(dān))與控制(低動脈粥樣負(fù)擔(dān))相比,有較高的血漿SM水平,增加亞臨床動脈粥樣硬化的因素與高血漿SM水平相關(guān)聯(lián)[33]。那么SM是如何參與動脈粥樣硬化的?①相關(guān)研究用神經(jīng)鞘磷脂處理細(xì)胞后會導(dǎo)致膽固醇從漿膜轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,有兩種效果:增加膽固醇酯化;抑制膽固醇合成[34]。②SM可以調(diào)節(jié)腸內(nèi)吸收的膽固醇量;③可以通過膜穩(wěn)定抑制脂質(zhì)過氧化自由基的傳播[35];④SM被大量水解后導(dǎo)致神經(jīng)酰胺的水平升高,從而增加了低密度脂蛋白的聚集,增加其氧化[31];⑤研究顯示血漿SM水平影響了脂蛋白的代謝,SM減少與HDL結(jié)合可以抑制卵磷脂膽固醇?;D(zhuǎn)移酶[36] 。個別文獻(xiàn)報道稱在動脈粥樣硬化中,SM含量的增高只是高動脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)的一種水平的放映,并未直接參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,需要建立更多的高SM水平動物模型進(jìn)行隨機(jī)對照研究;目前國內(nèi)缺乏SM與動脈粥樣硬化相關(guān)性研究,動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心腦血管疾病日益增多,致死率、致殘率很高,給家庭及社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān),增加一個控制動脈粥樣化的途徑,可能會帶來更多的機(jī)會,所以這方面的研究很大的價值。

    5神經(jīng)鞘磷脂相關(guān)疾病

    目前普遍認(rèn)為SM是動脈粥樣硬化的威脅因素,是預(yù)測急性冠脈綜合征的因子,并影響急性冠脈綜合征的預(yù)后;在阿爾茨海默病中B-前體淀粉酶具有神經(jīng)毒性以及促進(jìn)神經(jīng)纏結(jié),而細(xì)胞膜上的神經(jīng)鞘磷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂能夠促進(jìn)Aβ的聚集[37-38]。細(xì)胞膜上的神經(jīng)鞘磷脂的分布促進(jìn)一些疾病的發(fā)病,如某些特定類型的腫瘤[39],以及鞘脂代謝性疾病,包括戈謝病,尼曼匹克病和Farby病。鞘脂類代謝涉及到代謝綜合征的發(fā)展。在老鼠肥胖模型中,使用一種強(qiáng)有力的鞘磷脂抑制劑,可以改善胰島素抵抗,逆轉(zhuǎn)脂肪肝以及構(gòu)建葡萄糖穩(wěn)態(tài)[40-41]。SM參與動脈粥樣硬化的形成機(jī)制,同時也是高動脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)水平的反映,并可預(yù)測急性冠脈綜合征,SM在心腦血管研究方面有深遠(yuǎn)的前景。目前對老年癡呆的治療表現(xiàn)的很無力,主要是靠改善智能及精神狀況,提高生活質(zhì)量等對癥治療,神經(jīng)纏結(jié)是阿爾茨海默病的主要病因之一,若能降低腦細(xì)胞膜上的SM含量,阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性,可能會成為一種新的治療方法。在小鼠的肥胖模型中,抑制神經(jīng)鞘磷脂可以改善胰島素的抵抗,至今未進(jìn)行臨床試驗(yàn),如果能證實(shí)改變SM含量能夠調(diào)節(jié)胰島素抵抗,那么將是糖尿病患者的福音。

    綜上所述,神經(jīng)鞘磷脂參與細(xì)胞的增殖分化,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展,同時與阿爾茨海默病、糖尿病等很多疾病的發(fā)病相關(guān)。特別是心腦血管疾病及糖尿病所占疾病比例高居不下,并且有逐年增長的趨勢,SM的研究可能為治療預(yù)防心腦血管疾病開辟新的途徑。國外的相關(guān)文獻(xiàn)有較早的報道,目前國內(nèi)對神經(jīng)鞘磷脂的研究甚少。期待未來有大樣本、多中心的循證醫(yī)學(xué)研究。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Wang E,Merrill AJ.Ceramide synthase[J].Methods Enzymol,2000,311:15-21.

    [2]Michel C,van Echten-Deckert G,Rother J,et al.Characterization of ceramide synthesis.A dihydroceramide desaturase introduces the 4,5-trans-double bond of sphingosine at the level of dihydroceramide[J].J Biol Chem,1997,272(36):22432-22437.

    [3]Ternes P,F(xiàn)ranke S,Zahringer U,et al.Identification and characterization of a sphingolipid delta 4-desaturase family[J].J Biol Chem,2002,277(28):25512-25518.

    [4]Li Z,F(xiàn)an Y,Liu J,et al.Impact of sphingomyelin synthase 1 deficiency on sphingolipid metabolism and atherosclerosis in mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(7):1577-1584.

    [5]Zeidan YH,Hannun YA.Translational aspects of sphingolipid metabolism[J].Trends Mol Med,2007,13(8):327-336.

    [6]Taniguchi M,Okazaki T.The role of sphingomyelin and sphingomyelin synthases in cell death,proliferation and migration-from cell and animal models to human disorders[J].Biochim Biophys Acta,2014,1841(5):692-703.

    [7]Albi E,Lazzarini R,Viola M M.Phosphatidylcholine/sphingomyelin metabolism crosstalk inside the nucleus[J].Biochem J,2008,410(2):381-389.

    [8]Mayo MW,Baldwin AS.The transcription factor NF-kappaB:control of oncogenesis and cancer therapy resistance[J].Biochim Biophys Acta,2000,1470(2):M55-M62.

    [9]Andrieu-Abadie N,Gouaze V,Salvayre R,et al.Ceramide in apoptosis signaling:relationship with oxidative stress[J].Free Radic Biol Med,2001,31(6):717-728.

    [10]Haimovitz-Friedman A,Kolesnick RN,F(xiàn)uks Z.Ceramide signaling in apoptosis[J].Br Med Bull,1997,53(3):539-553.

    [11]Ravid T,Tsaba A,Gee P,et al.Ceramide accumulation precedes caspase-3 activation during apoptosis of A549 human lung adenocarcinoma cells[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2003,284(6):L1082-L1092.

    [12]Villani M,Subathra M,Im YB,et al.Sphingomyelin synthases regulate production of diacylglycerol at the Golgi[J].Biochem J,2008,414(1):31-41.

    [13]Altura BM,Shah NC,Li Z,et al.Short-term magnesium deficiency upregulates sphingomyelin synthase and p53 in cardiovascular tissues and cells:relevance to the de novo synthesis of ceramide[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010,299(6):H2046-H2055.

    [14]Simons K,Ikonen E.How cells handle cholesterol[J].Science,2000,290(5497):1721-1726.

    [15]Prinetti A,Chigorno V,Prioni S,et al.Changes in the lipid turnover,composition,and organization,as sphingolipid-enriched membrane domains,in rat cerebellar granule cells developing in vitro[J].J Biol Chem,2001,276(24):21136-21145.

    [16]Fruhwirth GO,Hermetter A.Mediation of apoptosis by oxidized phospholipids[J].Subcell Biochem,2008,49:351-367.

    [17]Peetla C,Bhave R,Vijayaraghavalu S,et al.Drug resistance in breast cancer cells:biophysical characterization of and doxorubicin interactions with membrane lipids[J].Mol Pharm,2010,7(6):2334-2348.

    [18]Hendrich AB,Michalak K.Lipids as a target for drugs modulating multidrug resistance of cancer cells[J].Curr Drug Targets,2003,4(1):23-30.

    [19]Pallares-Trujillo J,Lopez-Soriano FJ,Argiles JM.Lipids:a key role in multidrug resistance (Review)[J].Int J Oncol,2000,16(4):783-798.

    [20]Emr S,Glick BS,Linstedt AD,et al.Journeys through the Golgi--taking stock in a new era[J].J Cell Biol,2009,187(4):449-453.

    [21]Klumperman J.Architecture of the mammalian Golgi[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2011,3(7):a005181.

    [22]Duran J M,Campelo F,van Galen J,et al.Sphingomyelin organization is required for vesicle biogenesis at the Golgi complex[J].EMBO J,2012,31(24):4535-4546.

    [23]van Galen J,Campelo F,Martinez-Alonso E,et al.Sphingomyelin homeostasis is required to form functional enzymatic domains at the trans-Golgi network[J].J Cell Biol,2014, 206(5):609-618.

    [24]Tabas I.Sphingolipids and atherosclerosis:a mechanistic connection:A therapeutic opportunity?[J].Circulation,2004, 110(22):3400-3401.

    [25]Bismuth J,Lin P,Yao Q,et al.Ceramide:a common pathway for atherosclerosis?[J].Atherosclerosis,2008,196(2):497-504.

    [26]Slotte JP,Bierman EL.Depletion of plasma-membrane sphingomyelin rapidly alters the distribution of cholesterol between plasma membranes and intracellular cholesterol pools in cultured fibroblasts[J].Biochem J,1988,250(3):653-658.

    [27]Amaro M,Sachl R,Aydogan G,et al.GM1 Ganglioside Inhibits beta-Amyloid Oligomerization Induced by Sphingomyelin[J].Angew Chem Int Ed Engl,2016,55(32):9411-9415.

    [28]Kurek K,Piotrowska DM,Wiesiolek-Kurek P,et al.Inhibition of ceramide de novo synthesis reduces liver lipid accumulation in rats with nonalcoholic fatty liver disease[J].Liver Int,2014,34(7):1074-1083.

    [29]Rao RP,Scheffer L,Srideshikan SM,et al.Ceramide transfer protein deficiency compromises organelle function and leads to senescence in primary cells[J].PLoS One,2014,9(3):e92142.

    [30]Separovic D,Shields AF,Philip PA,et al.Altered levels of serum ceramide,sphingosine and sphingomyelin are associated with colorectal cancer:a retrospective pilot study[J].Anticancer Res,2017,37(3):1213-1218.

    [31]Gutner UA,Dudnik LB,Korobko VG,et al.The influence of tumor necrosis factor alpha on the processes of sphingomyelin cycle and lipid peroxidation in brain[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2005,105(4):48-54.

    [32]Heinz LX,Baumann CL,Koberlin MS,et al.The lipid-modifying enzyme SMPDL3B negatively regulates innate immunity[J].Cell Rep,2015,11(12):1919-1928.

    [33]Martinez-Beamonte R,Lou-Bonafonte JM,Martinez-Gracia MV,et al.Sphingomyelin in high-density lipoproteins:structural role and biological function[J].Int J Mol Sci,2013,14(4):7716-7741.

    [34]Andrieu N,Salvayre R,Jaffrezou J P,et al.Low temperatures and hypertonicity do not block cytokine-induced stimulation of the sphingomyelin pathway but inhibit nuclear factor-kappa B activation[J].J Biol Chem,1995,270(41):24518-24524.

    [35]Lou B,Dong J,Li Y,et al.Pharmacologic inhibition of sphingomyelin synthase(SMS)activity reduces apolipoprotein-B secretion from hepatocytes and attenuates endotoxin-mediated macrophage inflammation[J].PLoS One,2014,9(7):e102641.

    [36]Kol M,Panatala R,Nordmann M,et al.Switching head group selectivity in mammalian sphingolipid biosynthesis by active-site-engineering of sphingomyelin synthases[J].J Lipid Res,2017,58(5):962-973.

    [37]Adada M,Luberto C,Canals D.Inhibitors of the sphingomyelin cycle:sphingomyelin synthases and sphingomyelinases[J].Chem Phys Lipids,2016,197:45-59.

    [38]Nelson JC,Jiang XC,Tabas I,et al.Plasma sphingomyelin and subclinical atherosclerosis:findings from the multi-ethnic study of atherosclerosis[J].Am J Epidemiol,2006,163(10):903-912.

    [39]Subbaiah PV,Subramanian VS,Wang K.Novel physiological function of sphingomyelin in plasma.Inhibition of lipid peroxidation in low density lipoproteins[J].J Biol Chem,1999,274(51):36409-36414.

    [40]Bienias K,F(xiàn)iedorowicz A,Sadowska A,et al.Regulation of sphingomyelin metabolism[J].Pharmacol Rep,2016,68(3):570-581.

    [41]Ilan Y.Compounds of the sphingomyelin-ceramide-glycosphingolipid pathways as secondary messenger molecules:new targets for novel therapies for fatty liver disease and insulin resistance[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2016,310(11):G1102-G1117.

    猜你喜歡
    高爾基體神經(jīng)酰胺動脈粥樣硬化
    高爾基體
    神經(jīng)酰胺代謝紊亂在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用
    神經(jīng)酰胺在心血管疾病預(yù)測價值中的研究進(jìn)展
    神經(jīng)酰胺與肥胖相關(guān)疾病防治的研究進(jìn)展
    高爾基體與神經(jīng)退行性疾病研究進(jìn)展
    瑞舒伐他汀治療老年冠心病合并高脂血癥的臨床分析
    擴(kuò)大的血管周圍間隙與腦小血管病變關(guān)系的臨床研究
    短暫性腦缺血發(fā)作患者ABCD2評分與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系
    PAQR3及與其相關(guān)疾病關(guān)系研究進(jìn)展
    山楂水煎液對高脂血癥大鼠早期動脈粥樣硬化形成過程的干預(yù)機(jī)制
    女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 午夜影院日韩av| 免费在线观看亚洲国产| 国产一区二区在线av高清观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 精品久久久久久久久久免费视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产野战对白在线观看| 手机成人av网站| 国产精品久久电影中文字幕| 99国产精品一区二区蜜桃av| 1024香蕉在线观看| 亚洲成人久久性| 9191精品国产免费久久| 国产单亲对白刺激| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 午夜精品在线福利| 国产精品九九99| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 老鸭窝网址在线观看| 日本免费a在线| 搡老岳熟女国产| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 欧美大码av| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久中文字幕人妻熟女| 91成人精品电影| 国产精品影院久久| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产精品久久视频播放| 男人舔女人的私密视频| 超碰成人久久| www.精华液| 波多野结衣一区麻豆| 成在线人永久免费视频| 午夜影院日韩av| 一本综合久久免费| 级片在线观看| 久9热在线精品视频| av超薄肉色丝袜交足视频| 91成年电影在线观看| av欧美777| 亚洲精品一区av在线观看| 国产亚洲av高清不卡| 午夜成年电影在线免费观看| 校园春色视频在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 国产欧美日韩精品亚洲av| 最好的美女福利视频网| 午夜激情av网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| 成人永久免费在线观看视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日本vs欧美在线观看视频| www.www免费av| 一级片免费观看大全| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 精品人妻在线不人妻| 精品人妻在线不人妻| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产蜜桃级精品一区二区三区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产av一区在线观看免费| 亚洲欧美激情综合另类| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲无线在线观看| 美女午夜性视频免费| 精品国产亚洲在线| 一二三四在线观看免费中文在| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产又爽黄色视频| 欧美在线黄色| 成人av一区二区三区在线看| 欧美成人午夜精品| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 91在线观看av| 国产成人免费无遮挡视频| 中文字幕最新亚洲高清| 国产精品亚洲av一区麻豆| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 午夜福利,免费看| 欧美激情 高清一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 美女午夜性视频免费| 久久精品国产清高在天天线| 999久久久国产精品视频| 精品福利观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 老司机深夜福利视频在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 757午夜福利合集在线观看| 91在线观看av| 成人精品一区二区免费| 国产精品亚洲美女久久久| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 在线观看免费视频日本深夜| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品久久久久久,| 日韩欧美三级三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| av网站免费在线观看视频| 麻豆国产av国片精品| 99久久综合精品五月天人人| 伦理电影免费视频| 在线国产一区二区在线| 欧美日韩精品网址| 久久久久久免费高清国产稀缺| 韩国精品一区二区三区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产一卡二卡三卡精品| 99国产综合亚洲精品| 亚洲人成电影观看| 日本vs欧美在线观看视频| 伦理电影免费视频| 久久精品国产综合久久久| 国产熟女xx| 波多野结衣巨乳人妻| 免费不卡黄色视频| 两性夫妻黄色片| 午夜福利一区二区在线看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 很黄的视频免费| 成人手机av| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久久久大精品| 黄色视频,在线免费观看| 色播亚洲综合网| 免费在线观看黄色视频的| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 99国产精品99久久久久| 久热爱精品视频在线9| 午夜精品国产一区二区电影| 国产av一区二区精品久久| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 99香蕉大伊视频| 日本在线视频免费播放| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产精品1区2区在线观看.| 神马国产精品三级电影在线观看 | 18禁黄网站禁片午夜丰满| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 黄色a级毛片大全视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 久久久久久人人人人人| 此物有八面人人有两片| 欧美+亚洲+日韩+国产| 纯流量卡能插随身wifi吗| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 激情在线观看视频在线高清| 香蕉久久夜色| 9191精品国产免费久久| 不卡一级毛片| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 91精品三级在线观看| 麻豆av在线久日| 精品欧美一区二区三区在线| 免费在线观看日本一区| 亚洲电影在线观看av| 国产免费av片在线观看野外av| 91av网站免费观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲人成电影免费在线| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 久久性视频一级片| 一本久久中文字幕| a在线观看视频网站| 日本 欧美在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 日本免费a在线| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 一级毛片高清免费大全| 亚洲精品av麻豆狂野| 脱女人内裤的视频| 可以在线观看毛片的网站| 人人澡人人妻人| 亚洲在线自拍视频| 欧美激情久久久久久爽电影 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产精品1区2区在线观看.| 少妇熟女aⅴ在线视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲全国av大片| 日韩免费av在线播放| 国产精品久久久av美女十八| 午夜福利18| 国产三级在线视频| av天堂在线播放| 亚洲精品国产区一区二| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产精品98久久久久久宅男小说| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 欧美国产精品va在线观看不卡| 黄色成人免费大全| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 无遮挡黄片免费观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 免费在线观看完整版高清| 18禁美女被吸乳视频| a级毛片在线看网站| 亚洲精华国产精华精| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 涩涩av久久男人的天堂| 在线观看免费视频网站a站| 欧美激情 高清一区二区三区| 成在线人永久免费视频| 日本a在线网址| 亚洲国产欧美一区二区综合| a在线观看视频网站| bbb黄色大片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 看免费av毛片| 曰老女人黄片| 99国产极品粉嫩在线观看| 在线永久观看黄色视频| 国产私拍福利视频在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 黄色片一级片一级黄色片| 怎么达到女性高潮| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲欧美激情在线| 亚洲精品在线观看二区| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 99精品久久久久人妻精品| 校园春色视频在线观看| 久久久久久久久中文| www.自偷自拍.com| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 好男人在线观看高清免费视频 | 老司机午夜福利在线观看视频| 99精品在免费线老司机午夜| 老熟妇仑乱视频hdxx| 女性生殖器流出的白浆| 电影成人av| 老司机在亚洲福利影院| 国产高清视频在线播放一区| 一级a爱片免费观看的视频| 视频区欧美日本亚洲| 人成视频在线观看免费观看| 久久久国产成人精品二区| 午夜日韩欧美国产| 亚洲全国av大片| 国产精品二区激情视频| 免费看美女性在线毛片视频| 三级毛片av免费| 真人做人爱边吃奶动态| 老司机在亚洲福利影院| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产成年人精品一区二区| 叶爱在线成人免费视频播放| 男人的好看免费观看在线视频 | 999久久久国产精品视频| 午夜福利18| 嫩草影院精品99| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 十八禁网站免费在线| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 老鸭窝网址在线观看| www.精华液| 亚洲av片天天在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产亚洲精品第一综合不卡| 日韩精品免费视频一区二区三区| 丝袜美腿诱惑在线| 国产精华一区二区三区| 久久影院123| 男男h啪啪无遮挡| 黄色成人免费大全| 久久久国产欧美日韩av| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 亚洲人成电影免费在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 老司机靠b影院| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产亚洲av嫩草精品影院| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产亚洲av高清不卡| av天堂在线播放| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 夜夜爽天天搞| www.熟女人妻精品国产| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产又爽黄色视频| 90打野战视频偷拍视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 多毛熟女@视频| 超碰成人久久| 精品人妻1区二区| 99在线人妻在线中文字幕| 在线观看免费日韩欧美大片| 欧美中文日本在线观看视频| 久久青草综合色| 日本黄色视频三级网站网址| 色综合亚洲欧美另类图片| 精品免费久久久久久久清纯| 久9热在线精品视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 色老头精品视频在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 日韩欧美免费精品| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 天堂影院成人在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 999精品在线视频| 国产免费av片在线观看野外av| 欧美激情高清一区二区三区| 国产av又大| 亚洲av片天天在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 男女之事视频高清在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 人人澡人人妻人| 国产精品免费视频内射| av欧美777| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 精品午夜福利视频在线观看一区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 青草久久国产| 91精品国产国语对白视频| 神马国产精品三级电影在线观看 | xxx96com| 午夜视频精品福利| 日韩视频一区二区在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品一区二区精品视频观看| 丁香欧美五月| 亚洲黑人精品在线| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲全国av大片| 51午夜福利影视在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品1区2区在线观看.| 天堂√8在线中文| 久久久国产成人精品二区| 亚洲专区国产一区二区| 长腿黑丝高跟| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲五月色婷婷综合| 一进一出好大好爽视频| 操出白浆在线播放| 午夜福利影视在线免费观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 黄片大片在线免费观看| 我的亚洲天堂| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产一区二区三区综合在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 最近最新中文字幕大全电影3 | 给我免费播放毛片高清在线观看| 正在播放国产对白刺激| 国产乱人伦免费视频| 久热这里只有精品99| 国产精品 国内视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美一区二区精品小视频在线| 91成年电影在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 美国免费a级毛片| 国产野战对白在线观看| 国产av精品麻豆| 中出人妻视频一区二区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久热爱精品视频在线9| 亚洲,欧美精品.| 99在线视频只有这里精品首页| 久久 成人 亚洲| 一进一出抽搐gif免费好疼| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲精品一区av在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 99香蕉大伊视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久人人精品亚洲av| 亚洲av美国av| 一本久久中文字幕| 日韩欧美国产在线观看| 丝袜在线中文字幕| 俄罗斯特黄特色一大片| 日本三级黄在线观看| 97碰自拍视频| 国产精品久久视频播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 男人舔女人的私密视频| а√天堂www在线а√下载| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产野战对白在线观看| 成年人黄色毛片网站| 亚洲最大成人中文| 变态另类丝袜制服| 午夜成年电影在线免费观看| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲精华国产精华精| 男男h啪啪无遮挡| 久热这里只有精品99| 国产亚洲欧美98| 久久精品91蜜桃| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 一二三四在线观看免费中文在| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲第一电影网av| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 国产精品一区二区精品视频观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品久久久久久,| 99精品久久久久人妻精品| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲人成77777在线视频| 成人国产综合亚洲| 国产一区在线观看成人免费| 十八禁人妻一区二区| 男男h啪啪无遮挡| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品日产1卡2卡| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲成a人片在线一区二区| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲精品粉嫩美女一区| 日韩欧美在线二视频| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 黄色视频,在线免费观看| 成人18禁在线播放| 欧美亚洲日本最大视频资源| av在线天堂中文字幕| 黄色a级毛片大全视频| av天堂在线播放| 在线观看午夜福利视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 成年人黄色毛片网站| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产视频一区二区在线看| 亚洲九九香蕉| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲少妇的诱惑av| 禁无遮挡网站| 国产伦一二天堂av在线观看| 免费av毛片视频| 久久香蕉激情| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产精品二区激情视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 一夜夜www| 最近最新中文字幕大全电影3 | 一级毛片精品| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 在线免费观看的www视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产高清视频在线播放一区| 最近最新免费中文字幕在线| 美国免费a级毛片| www.999成人在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产伦人伦偷精品视频| 久久热在线av| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 又黄又爽又免费观看的视频| 国产精品九九99| 级片在线观看| 国产精品,欧美在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 老司机在亚洲福利影院| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产1区2区3区精品| 久久中文看片网| 成人三级做爰电影| 韩国精品一区二区三区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 嫩草影院精品99| 91精品国产国语对白视频| 国产精品一区二区三区四区久久 | 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲精品国产一区二区精华液| 久久久久久人人人人人| 高清毛片免费观看视频网站| www日本在线高清视频| www.999成人在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 午夜免费成人在线视频| 禁无遮挡网站| 无限看片的www在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 欧美中文综合在线视频| 午夜免费成人在线视频| 两性夫妻黄色片| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲黑人精品在线| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩欧美免费精品| 黑人操中国人逼视频| 亚洲av电影在线进入| 色综合婷婷激情| 国产欧美日韩一区二区三| 桃色一区二区三区在线观看| 丝袜在线中文字幕| 亚洲国产精品成人综合色| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久伊人香网站| 国产一区在线观看成人免费| 国产单亲对白刺激| 日本五十路高清| 日韩有码中文字幕| 欧美成人午夜精品| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产三级黄色录像| 黄色丝袜av网址大全| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 女人精品久久久久毛片| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 制服诱惑二区| 国产成人欧美| 久久精品成人免费网站| 亚洲av五月六月丁香网| 国产91精品成人一区二区三区| 可以在线观看的亚洲视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲黑人精品在线| 91精品国产国语对白视频| 久久中文看片网| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲自拍偷在线| 女人精品久久久久毛片| 亚洲 国产 在线| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲精品国产区一区二| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产成人欧美在线观看| 男人舔女人的私密视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 国产亚洲精品av在线| 国产精品二区激情视频| 91大片在线观看| 久久亚洲精品不卡| 亚洲精品国产一区二区精华液| 美女大奶头视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 神马国产精品三级电影在线观看 | 午夜影院日韩av| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲国产看品久久| 国产精品久久电影中文字幕| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 黄色丝袜av网址大全| 国产91精品成人一区二区三区| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 看免费av毛片| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 免费观看精品视频网站| 女性生殖器流出的白浆| 咕卡用的链子| 满18在线观看网站| 黄色成人免费大全| 午夜免费激情av| 免费在线观看影片大全网站| 99久久国产精品久久久| 日韩欧美国产一区二区入口| 夜夜夜夜夜久久久久| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久中文看片网| 啦啦啦韩国在线观看视频| 色综合站精品国产| 国产亚洲精品av在线| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 成年版毛片免费区| 亚洲人成电影观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 美女 人体艺术 gogo| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲avbb在线观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 免费观看精品视频网站| 免费高清在线观看日韩| 欧美性长视频在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 不卡一级毛片| 极品人妻少妇av视频| 国产野战对白在线观看| 多毛熟女@视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲国产欧美网|