血小板功能及CYP2C19基因型檢測指導PCI術后抗血小板治療

李朝暉，李艷穎，黨瑜華，劉新民，馬云玲

(1.河南科技大學第二附屬醫(yī)院心內科，河南洛陽 471000；2.河南科技大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，河南洛陽 471000；3.鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內科，鄭州 450052；4.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心內科，北京 100029；5.中國人民解放軍總醫(yī)院心內科，北京 100853)

目前關于氯吡格雷療效個體差異受到高度關注，其發(fā)生與血小板功能、個體基因多態(tài)性不同有關。近年來國內外研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因型與氯吡格雷抵抗密切相關，CYP2C19含*2、*3基因型功能缺失基因易引發(fā)氯吡格雷抵抗，增加支架內血栓、心肌梗死等發(fā)生風險[1-2]。血栓彈力圖(thrombelastograph,TEG)為血小板功能檢測重要方法，結果準確度高[3]。目前國內關于血小板功能及CYP2C19基因型檢測指導經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)術后抗血小板治療臨床報道較少。作者通過與常規(guī)治療比較，分析TEG和CYP2C19基因檢測指導PCI術后抗血小板治療結果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇河南科技大學第二附屬醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院及中國人民解放軍總醫(yī)院2012年1月至2017年1月行PCI治療的冠心病患者254例。納入標準：(1)經臨床、影像學檢查確診為冠心病；(2)符合PCI治療指征，知情并簽署治療同意書；(3)年齡18～78歲，均為漢族；(4)術后接受抗血小板治療6個月及以上；(5)術后6個月能完成門診或電話隨訪；(6)相關資料完整。排除標準：(1)肝、腎功能嚴重異常；(2)近期有短暫性腦缺血、缺血性腦卒中病史；(3)惡性腫瘤、預期生存時間不超過12個月；(4)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏；(5)藥物不耐受；(6)自身免疫性疾病。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組，每組127例。觀察組中男90例，女37例，平均年齡(62.09±8.34)歲；吸煙史72例，飲酒史60例，高脂血癥50例，高血壓66例，糖尿病40例。對照組中男85例，女42例，平均年齡(61.87±9.03)歲；吸煙史75例，飲酒史58例，高脂血癥45例，高血壓70例，糖尿病35例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬簽字同意。

1.2方法

1.2.1檢測方法 TEG檢測儀器為美國haemoscope公司的5000型凝血分析儀，PCI術后采集觀察組患者靜脈血2 mL，放入含檸檬酸鹽、肝素鉀管內，120 min內檢測。TEG相關軟件自動生成花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板抑制率，若血小板抑制率不足50%判斷為氯吡格雷低反應。CYP2C19基因型通過Baio@公司的CYP2C19基因芯片檢測系統(tǒng)測定，主要包括CYP2C19*1/*1(636GG,681GG)，*1/*2(636GG,681GA)，*1/*3(636GA,681GG)，*2/*2(636GG,681AA)，*2/*3(636GA,681GA)，*3/*3(636AA,681GG)共6個基因型(圖1)，其中CYP2C19*1/*1為快代謝型，*1/*2、*1/*3為中代謝型，*2/*2、*2/*3、*3/*3型為慢代謝型。將含*2、*3的中代謝型、慢代謝型定義為氯吡格雷低反應。

1.2.2用藥方法 觀察組根據(jù)TEG、CYP2C19基因型檢測結果調整抗血小板藥物，氯吡格雷低反應者PCI術后第4天調整為氯吡格雷(Sanofi Winthrop Industrie生產，國藥準字J20130083)150 mg口服，每天1次，或替格瑞洛(AstraZeneca AB生產，國藥準字J20130020)90 mg口服，每天2次，其他患者則行氯吡格雷75 mg口服，每天1次。對照組術后常規(guī)治療，氯吡格雷75 mg口服，每天1次。

A：*1/*1(636GG,681GG)；B：*1/*2(636GG,681GA)；C：*1/*3(636GA,681GG)；D：*2/*2(636GG,681AA)；E：*2/*3(636GA,681GA)；F：*3/*3(636AA,681GG)

1.2.3觀察指標 PCI術后1個月通過乳膠增強免疫比濁法測定肌鈣蛋白(cTnI)，免疫抑制-酶動力法測定肌酸激酶同工酶(CK-MB)，免疫比濁法測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)。儀器均為日立7600全自動生化分析儀。觀察記錄兩組患者術后1、6個月主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)及出血事件，其中MACE主要包括心肌梗死、靶血管血運重建、死亡等，出血事件分為輕度(如牙齦出血、大便潛血)、中度(如消化道出血、鼻出血)、重度出血(如顱內出血)。

2 結 果

2.1兩組患者術后心肌酶及hs-CRP水平比較 觀察組患者PCI術后1個月 cTnI、CK-MB、hs-CRP水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者術后1個月相關指標比較

a：P<0.05，與觀察組比較

a：P<0.05，與觀察組比較

2.2兩組患者術后1、6個月MACE比較 觀察組、對照組患者PCI術后1個月MACE總發(fā)生率分別為1.57%、7.09%，術后6個月MACE總發(fā)生率分別為3.94%、11.02%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者出血事件比較 觀察組、對照組患者PCI術后6個月出血事件總發(fā)生率分別為7.87%、5.51%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者術后6個月出血事件比較[n(%)，n=127]

3 討 論

PCI術后常采取雙抗血小板治療以預防或減少術后MACE、支架內血栓發(fā)生，但臨床實際中個體對氯吡格雷反應性存在差異，有1/4患者存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[4]，可明顯增加缺血性事件發(fā)生風險[5]，雖然通過增加氯吡格雷用量能有效減少支架內血栓發(fā)生，但會增大出血概率[6]。為此，早期檢測氯吡格雷反應性，合理調整抗血小板藥物至關重要。目前血小板功能檢測指導抗血小板治療應用較多[7]，且TEG對阿司匹林、氯吡格雷反應性檢測已獲得美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心血管造影和介入治療學會(SCAI)的認證。VALGIMIGLI等[8]通過與常規(guī)治療比較，發(fā)現(xiàn)血小板功能檢測指導用藥30 d后MACE發(fā)生率明顯降低。楊寧等[9]研究表明血小板功能檢測指導抗血小板治療，能降低冠心病合并糖尿病患者術后24 h心肌酶及hs-CRP水平。但臨床并非所有患者適用于血小板功能檢測，相關研究指出，有不良事件高危風險者可行血小板功能檢測，對行PCI、氯吡格雷治療者不建議通過血小板功能檢測以篩選患者[10]。

氯吡格雷屬于無活性前體藥物之一，需由肝酶催化成有活性的代謝產物，選擇性結合血小板表面P2Y12受體達到抗血小板聚集的目的。CYP2C19是一種常見人體內藥物代謝酶，在氯吡格雷肝酶催化過程中起重要作用[11]。氯吡格雷需通過CYP2C19酶代謝發(fā)揮其活性，若CYP2C19酶對該藥物代謝速度過快，可致使機體血藥濃度過高，增多藥物不良反應，若代謝太慢，可導致機體血藥濃度過低，影響其療效[12-13]。對此建議行CYP2C19基因型檢測，根據(jù)其代謝型合理調整抗血小板藥物。本研究對127例PCI患者行TEG和CYP2C19基因型檢測，考慮患者綜合因素、個體差異給予針對性的抗血小板藥物治療。本研究結果顯示，相比常規(guī)治療，TEG和CYP2C19基因型檢測指導冠心病患者PCI術后抗血小板治療，能明顯降低術后1個月MACE發(fā)生率(P<0.05)，與鄭振國等[14]研究結果相符，但本研究術后6個月MACE發(fā)生率也明顯降低(P<0.05)，與鄭振國等[14]結果不一致，這可能與本研究行血小板功能、CYP2C19基因型檢測，對患者考慮更全面，用藥更準確有關。心肌酶、hs-CRP均可作為冠心病病情嚴重程度判斷、預后評估指標，結果顯示觀察組術后1個月cTnI、CK-MB、hs-CRP水平比對照組明顯降低(P<0.05)，提示TEG和CYP2C19基因型檢測指導PCI術后抗血小板治療，能明顯降低術后心肌酶、hs-CRP水平，有利于患者預后改善。另外，本研究發(fā)現(xiàn)TEG和CYP2C19基因型檢測指導PCI術后抗血小板治療相比常規(guī)治療未增加出血事件發(fā)生，與吳浪等[15]結果基本相符。

綜上所述，血小板功能、CYP2C19基因型檢測指導PCI術后抗血小板治療能明顯降低術后中短期MACE總發(fā)生率，且不增加出血事件發(fā)生風險。但本研究觀察時間僅6個月，且抗血小板藥物只為氯吡格雷、替格瑞洛，關于其遠期療效及聯(lián)合其他藥物治療效果需通過大樣本、多中心研究進一步分析。