高強(qiáng)度聚焦超聲治療變應(yīng)性鼻炎的效果及其對(duì)患者機(jī)體免疫功能的影響

邱文濤 陳相偉

[摘要]目的 研究高強(qiáng)度聚焦超聲 （HIFU）治療變應(yīng)性鼻炎（AR）的臨床效果及其對(duì)患者白介素2（IL-2）、IL-4、IL-10、γ-干擾素（IFN-γ）及組胺含量的影響。方法 選取2013年6月～2016年12月在潮州市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科就診的AR患者50例為研究組，同期選取30例健康體檢者為對(duì)照組。比較研究組患者治療前、治療后6個(gè)月的癥狀評(píng)分、鼻阻力測(cè)定結(jié)果，同時(shí)比較研究組患者治療前及治療6個(gè)月后與對(duì)照組患者的IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ及組胺含量。結(jié)果 研究組患者治療后6個(gè)月的各癥狀評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。療效指數(shù)顯示，治療后6個(gè)月，顯效38例，有效8例，無(wú)效4例，總有效率為92.0%。研究組患者治療后6個(gè)月的Reffin、Reffex、VRin、VRex均顯著低于治療前（P<0.05）。研究組患者治療前及治療后6個(gè)月的IL-4、IL-10、組胺含量明顯高于對(duì)照組，IL-2、IFN-γ含量明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組患者治療后6個(gè)月IL-4、IL-10、組胺含量明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個(gè)月的IL-2、IFN-γ含量與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 HIFU治療變應(yīng)性鼻炎可改善患者的鼻黏膜反應(yīng)性及超敏狀態(tài)，具有較好的臨床效果。

[關(guān)鍵詞]高強(qiáng)度聚焦超聲；變應(yīng)性鼻炎；臨床效果；免疫功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R765.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（b）-0017-04

Effect of high-intensity focused ultrasound in the treatment of allergic rhinitis and its influence on immune function in patients

QIU Wen-tao CHEN Xiang-wei

Department of Otolaryngology， Chaozhou Central Hospital， Guangdong Province， Chaozhou 521000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of high intensity focused ultrasound in the treatment of allergic rhinitis and its influence on the IL-2， IL-4， IL-10， IFN-γ and histamine content. Methods Fifty patients with AR treated by Otolaryngology Department of Chaozhou Central Hospital from June 2013 to December 2016 were selected as the research group and 30 healthy people were selected as the control group at the same period. The symptom score， the results of the nasal resistance before and 6 months after treatment in patients of the research group were compared， while the IL-2， IL-4， IL-10， IFN-γ and histamine content in the research group before treatment and after 6 months treatment were compared with those in the control group. Results Each symptom score before treatment and after 6 months treatment in the research group were compared with significant differences （P<0.05）. The efficacy index showed that 38 cases were effective at 6 months after treatment， 8 cases were effective and 4 cases were ineffective， and the total effective rate was 92.0%. The Reffin， Reffex， VRin and VRex in the study group after 6 months treatment were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. The IL-4， IL-10， histamine content before and 6 months after treatment in the study group were significantly higher than those in the control group， while the IL-2 and IFN-γ content in the study group were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The IL-4， IL-10 and histamine content 6 months after treatment in the study group were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the IL-2 and IFN-γ content 6 months after treatment in the study group compared with those before treatment （P>0.05）. Conclusion High intensity focused ultrasound in the treatment of allergic rhinitis can improve nasal mucosa responsiveness and hypersensitivity in patients with a better clinical effect.

[Key words] High intensity focused ultrasound； Allergic rhinitis； Clinical effect； Immune function

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）為易感人群接觸變應(yīng)原后，體內(nèi)免疫球蛋白介導(dǎo)后在鼻黏膜發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)；主要表現(xiàn)為鼻癢、鼻塞、發(fā)作性噴嚏、清鼻涕[1]。AR在我國(guó)發(fā)生率較高，為耳鼻喉科常見(jiàn)病之一。AR的發(fā)病機(jī)制主要為變應(yīng)原和肥大細(xì)胞表面抗體相結(jié)合，使肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放炎性介質(zhì)，導(dǎo)致超敏反應(yīng)性炎癥發(fā)生[2]。針對(duì)AR的治療，目前主要有加強(qiáng)體質(zhì)、遠(yuǎn)離過(guò)敏原、規(guī)范的藥物治療、免疫療法、手術(shù)治療等，但因過(guò)敏原種類(lèi)繁多，檢測(cè)局限而無(wú)法全覆蓋所有過(guò)敏原[3]；藥物治療為目前臨床較廣泛應(yīng)用的方法，但因部分患者的依從性差，使癥狀持續(xù)存在而導(dǎo)致治療效果不佳[4]；目前手術(shù)治療主要有激光、微波、射頻，但手術(shù)治療可損傷鼻黏膜上皮。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）為我國(guó)研發(fā)的基于超聲的無(wú)創(chuàng)性外科技術(shù)，該技術(shù)可利用超聲良好的能量聚集性、沉積性及組織穿透性，將能量集中于鼻黏膜下層，進(jìn)行精確無(wú)創(chuàng)地治療[5]。本研究就HIFU治療AR的臨床效果及其對(duì)患者白介素2（IL-2）、IL-4、IL-10、γ-干擾素（IFN-γ）及組胺含量的影響進(jìn)行研究，以探討HIFU治療AR的可行性。

1資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2013年6月～2016年12月在我院就診的AR患者50例為研究組，診斷均符合2015美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)新近發(fā)布的關(guān)于AR的臨床實(shí)踐指南[6]，所有患者均為中-重度持續(xù)性AR患者，接受HIFU治療，其中男23例、女27例；年齡20～49歲，平均（39.1±6.7）歲；病程2.6～8.1年，平均（5.4±2.5）年；同期隨機(jī)選取30例健康體檢者為對(duì)照組，其中男14例，女16例；年齡22～21歲，平均（37.2±5.6）歲。兩組研究對(duì)象的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①半個(gè)月內(nèi)未患感冒，未服用抗感冒藥物；②3個(gè)月內(nèi)未行激素、抗組胺、物理治療、免疫治療等；③無(wú)結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性紫癜、過(guò)敏性哮喘等自身免疫性疾病及變態(tài)反應(yīng)性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性呼吸道感染；②合并急、慢性鼻炎、鼻竇炎，中-重度鼻中隔偏曲，鼻息肉；③既往有下鼻甲切除術(shù)；④月經(jīng)期、備孕、妊娠、哺乳期婦女；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全；⑥合并嚴(yán)重心、腦血管疾?。虎呶茨芸刂频母哐獕?、糖尿病；⑧依從性差，不能按時(shí)隨訪者。

1.3方法

研究組患者予CZB型聚焦超聲鼻炎治療儀（重慶海扶醫(yī)療科技股份有限公司）治療。囑患者半臥位，用1%鹽酸麻黃堿滴鼻劑（天津金虹勝利藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020851）噴鼻后使鼻腔黏膜收縮，用鼻內(nèi)鏡明視，取1%丁卡因（浙江九旭藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040583）對(duì)雙側(cè)鼻腔表面進(jìn)行麻醉2次，每次約10 min；用HIFU治療頭對(duì)下鼻甲進(jìn)行掃描：Ⅲ檔、2 mm/s掃描速度、1～2 mm掃描線間距、時(shí)間250 s，對(duì)鼻中隔、沿篩前神經(jīng)分布區(qū)進(jìn)行掃描：Ⅲ檔、4 mm/s掃描速度、1～2 mm掃描線間距、單側(cè)時(shí)間共280 s。治療后以布地奈德鼻噴霧劑（阿斯利康，規(guī)格：64 μg/噴，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090079）和復(fù)方薄荷腦鼻用吸入劑[曼秀雷敦（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030077]交替滴鼻，減輕鼻黏膜水腫；用0.9%氯化鈉注射液沖洗鼻腔2周，并清除鼻腔分泌物，以防鼻腔黏膜組織粘連。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1癥狀評(píng)分 于治療前及治療后6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行臨床癥狀評(píng)分，依據(jù)視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue score，VAS）[7]評(píng)定：讓患者對(duì)鼻癢、流涕、鼻塞、噴嚏、流淚、眼癢、腫脹、充血這8個(gè)癥狀用VAS法評(píng)分，選取0～10 cm長(zhǎng)的標(biāo)尺對(duì)各癥狀進(jìn)行相應(yīng)標(biāo)注，“0”為無(wú)癥狀、“10”為癥狀極重，患者依據(jù)自身癥狀，作出相應(yīng)評(píng)分。

1.4.2臨床療效 采用療效指數(shù)評(píng)定，療效指數(shù)=（治療后分值-治療前分值）/治療前分值×100%，>65%為顯效，25%～65%為有效，<25%為無(wú)效。總有效率=（顯效+有效） 例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3鼻阻力測(cè)定 采用HRR2鼻阻力計(jì)測(cè)定研究組患者治療前及治療后6個(gè)月的4項(xiàng)鼻阻力指標(biāo)：呼氣和吸氣的有效阻力、呼氣和吸氣的頂點(diǎn)阻力（VRex），囑患者進(jìn)行5～6次深呼吸，得到對(duì)應(yīng)壓力-流速曲線，選取單側(cè)吸氣有效阻力（Reffin） 、單側(cè)呼氣有效阻力（Reffex）、吸氣頂點(diǎn)阻力（VRin）、呼氣頂點(diǎn)阻力（VRex）。

1.5免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

分別于治療前和治療后6個(gè)月對(duì)所有患者行靜脈血采集，每次約5 ml、離心、沉淀、取血清，采用ELISA法檢測(cè)IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ含量（試劑盒提供者：北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司），并測(cè)定外周血中組胺含量。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究組患者治療前后的臨床效果評(píng)價(jià)

研究組患者在HIFU治療后2周內(nèi)，均可出現(xiàn)鼻塞、流涕、鼻腔分泌物增多等癥狀，2周后鼻癢、噴嚏、鼻塞、流涕等癥狀均可改善。50例患者均無(wú)鼻中隔偏曲、鼻腔粘連等并發(fā)癥。患者治療后6個(gè)月的各癥狀評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。療效指數(shù)顯示，治療后6個(gè)月，顯效38例，有效8例，無(wú)效4例，總有效率為92.0%。

2.2研究組患者治療前后患者鼻阻力測(cè)定結(jié)果的比較

研究組患者治療后6個(gè)月的Reffin、Reffex、VRin、VRex均顯著低于治療前（P<0.05）（表2）。

2.3 IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ及組胺含量的比較

研究組患者治療前及治療后6個(gè)月的IL-4、IL-10、組胺含量明顯高于對(duì)照組，IL-2、IFN-γ含量明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個(gè)月的IL-4、IL-10、組胺含量較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個(gè)月的IL-2、IFN-γ含量與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3 討論

AR是由免疫蛋白所介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)炎癥，其發(fā)病主要由變應(yīng)原、免疫球蛋白（IgE）、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、組胺及其受體參與，其發(fā)病過(guò)程主要為IgE的產(chǎn)生、變應(yīng)原的激發(fā)、癥狀的引出。國(guó)外許多研究發(fā)現(xiàn)，AR為T(mén)h1、Th2細(xì)胞間的免疫反應(yīng)失衡，以鼻腔黏膜Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)為主，主要免疫病理學(xué)特點(diǎn)是表達(dá)Th2細(xì)胞因子的細(xì)胞大量浸潤(rùn)在鼻黏膜組織[8-9]。

HIFU是將體外超聲波通過(guò)超聲治療儀聚焦在治療靶點(diǎn)，快速升高治療溫度將其聚焦在治療部位。該技術(shù)在腫瘤疾病治療中取得了較好的效果，且被廣泛推廣于臨床[10]。對(duì)于HIFU治療AR，亦是通過(guò)超聲特有的聚焦性及滲透性特點(diǎn)，使能量穿過(guò)鼻黏膜上皮層及基底膜層，定向聚焦在鼻黏膜下層（含大量的漿液及漿液粘液性腺體、免疫細(xì)胞、豐富血管網(wǎng)及神經(jīng)），通過(guò)熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)及空化效應(yīng)而在鼻黏膜下層形成點(diǎn)狀散在凝固性壞死[11-12]。壞死可致：①鼻黏膜基礎(chǔ)的病理生理學(xué)被破壞，使肥大細(xì)胞脫顆粒被抑制，細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)減少產(chǎn)生，而抑制變態(tài)反應(yīng)[5，13]；②AR的發(fā)生機(jī)制同鼻黏膜神經(jīng)興奮性增高有關(guān)，HIFU治療能破壞鼻黏膜下層分布的副交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及纖維，降低膽堿能神經(jīng)興奮性，減少血管擴(kuò)張及腺體分泌，改善患者的鼻癢、噴嚏[5，14]；③因血管對(duì)超聲作用的反映閾值偏低，HIFU會(huì)使血管內(nèi)皮細(xì)胞被破壞，形成血栓阻塞血管而減少滲出[15]；④HIFU能破壞鼻黏膜下層的腺體，使腺體分泌功能降低；⑤HIFU還能選擇性地使鼻副交感神經(jīng)纖維作用被破壞，而減輕血管擴(kuò)張、減少腺體分泌。本研究中，研究組患者在HIFU治療后2周內(nèi)，均可出現(xiàn)鼻塞、流涕、鼻腔分泌物增多等癥狀，2周后鼻癢、噴嚏、鼻塞、流涕等癥狀均可改善。50例患者均無(wú)鼻中隔偏曲、鼻腔粘連等并發(fā)癥，患者治療后6個(gè)月的各癥狀評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。療效指數(shù)顯示，治療后6個(gè)月，顯效38例、有效8例、無(wú)效4例，總有效率為92.0%。

鼻阻力測(cè)定結(jié)果為評(píng)價(jià)鼻通氣功能的有效指標(biāo)，4項(xiàng)鼻阻力測(cè)定得到了國(guó)際鼻氣道客觀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化委員的認(rèn)可，該方法是將人正常呼吸周期根據(jù)壓力差和流速分為4個(gè)階段：吸氣上升、下降階段，呼氣上升、下降階段；Reffin為鼻壓力差有效值和流速有效值之平均值，再除以時(shí)間段數(shù)目；VRin為氣流達(dá)最大時(shí)候的阻力[16-17]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后6個(gè)月的Reffex、Reffin、VRin、VRex均顯著低于治療前（P<0.05），提示AR患者存在明顯的鼻腔阻力增高情況，而通過(guò)HIFU治療后6個(gè)月鼻腔阻力明顯降低，提示HIFU治療有效。

Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ；Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-10，通常在超敏反應(yīng)性疾?。ㄈ邕^(guò)敏性哮喘）中，其表達(dá)含量升高。IL-4能促進(jìn)活化的B淋巴細(xì)胞分泌IgE，以介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)，且能促進(jìn)Th2細(xì)胞分化而抑制Th1細(xì)胞的增殖和免疫應(yīng)答[18]。IL-10也能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖分化而抑制Th1細(xì)胞的增殖和免疫應(yīng)答，且還能與IL-4共同促進(jìn)肥大細(xì)胞的增殖而利于肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等炎性介質(zhì)[19]。Th1細(xì)胞反應(yīng)可由IL-2、IFN-γ直觀體現(xiàn)，因此本研究結(jié)果中顯示，研究組患者治療前及治療后6個(gè)月的IL-2、IFN-γ含量均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個(gè)月的IL-2、IFN-γ含量與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Th2細(xì)胞反應(yīng)可由IL-4、IL-10直觀體現(xiàn)；本研究中，研究組患者治療前及治療后6個(gè)月的IL-4、IL-10含量明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個(gè)月的IL-4、IL-10 含量均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示AR患者體內(nèi)Thl/Th2細(xì)胞的平衡狀態(tài)被打破，Th1細(xì)胞免疫減退，而Th2細(xì)胞免疫加強(qiáng)。組胺是存在于肥大細(xì)胞中的炎性介質(zhì)，通常在皮膚、氣道黏膜、消化道黏膜分布較多，可由肥大細(xì)胞活化、脫顆粒而釋放，是AR及其他炎癥反應(yīng)的重要炎性介質(zhì)之一，在AR中可致打噴嚏、鼻癢、鼻塞、流清涕等變態(tài)反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療前及治療后6個(gè)月的組胺含量明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組患者治療后6個(gè)月的組胺含量明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究因隨訪時(shí)間較短，對(duì)于HIFU遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)情況仍需進(jìn)一步長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行觀察、研究。

綜上所述，HIFU治療變應(yīng)性鼻炎可改善患者的鼻黏膜反應(yīng)性及超敏狀態(tài)，具有較好的臨床效果。

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（收稿日期：2018-02-09 本文編輯：許俊琴）