卵巢占位，下肢深靜脈血栓，感染性心內(nèi)膜炎：一場與“出凝血紊亂”的賽跑

趙多多，苗 齊，劉興榮，陳躍鑫，曹 瑋，徐 燕，王小亭，江 欣，黃宇光，潘凌亞，金 瀅，莊俊玲0

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)科 2心外科 3血管外科 4感染內(nèi)科 5呼吸內(nèi)科6重癥醫(yī)學(xué)科 7輸血科 8麻醉科 9婦產(chǎn)科 10血液內(nèi)科， 北京 100730

1 病歷簡介

患者女性，56歲，主訴“發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫5年，雙下肢腫痛3個月”，于2017年06月23日收住北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科。

1.1 現(xiàn)病史

2012年患者體檢發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，約3 cm×3 cm大小，未復(fù)查。2017年3月初無誘因出現(xiàn)雙下肢腫痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行血管超聲檢查，結(jié)果示雙下肢大隱靜脈血栓、左脛后靜脈血栓，予口服華法林抗凝治療。4月1日因出現(xiàn)全身紅斑、瘙癢，停止口服華法林，改為口服利伐沙班(10 mg×2次/d)。4月23日出現(xiàn)咳血、牙齦出血，改用低分子肝素鈣(5000 IU×2次/d)皮下注射。4月28日出現(xiàn)胸悶憋氣，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺動脈CT血管造影提示肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，予放置下腔靜脈濾網(wǎng)，改服達(dá)比加群酯。5月底復(fù)查D-二聚體9.73 mg/L，癌抗原125 1902.21 U/ml。下肢靜脈超聲檢查示左側(cè)股總、股淺、股深、腘靜脈實質(zhì)性回聲充填，左側(cè)大隱靜脈可見部分血栓形成，右下肢深靜脈無明顯異常。超聲心動圖示左室射血分?jǐn)?shù)68.1%,左室增大，主動脈瓣中度關(guān)閉不全。婦科超聲檢查示盆腔8.6 cm×8.3 cm×5.2 cm囊實性回聲。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機(jī)體層成像(positron emission tomography/computed tomograghy，PET/CT)提示子宮前方囊實性腫塊，8.8 cm×5.8 cm，代謝活躍，考慮為惡性病變。給予利伐沙班(10 mg×2次/d)、貝前列素片(40 μg×3次/d)、替米沙坦(80 mg×3次/d)及利尿治療?；颊呷朐呵?個月體重下降5 kg。

1.2 既往史

患者有高血壓病，開腹子宮肌瘤切除手術(shù)史，輸血史，阿司匹林過敏史。

1.3 個人史及家族史

月經(jīng)史：15歲初潮，月經(jīng)周期及經(jīng)量正常，51歲自然絕經(jīng)，圍絕經(jīng)期間斷口服“媽富隆、大豆異黃酮”等藥物3年。絕經(jīng)后無陰道出血。

婚育史：孕2產(chǎn)1。

家族史：父母及妹妹均有心血管系統(tǒng)疾病。

1.4 入院查體

血壓 113/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸19次/min，脈搏 88次/min，血氧飽和度 95%，體重80 kg，體質(zhì)量指數(shù) 31.25 kg/m2。心肺聽診無特殊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯雜音。腹部可見縱行手術(shù)疤痕，腹軟，未及明顯包塊，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢、雙足可凹性水腫。雙合診：子宮左上方可觸及7～8 cm囊實性包塊，邊界清，活動可，無壓痛。

1.5 診療經(jīng)過

入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞 5.47×109/L,血紅蛋白124 g/L,血小板(blood platelet，PLT) 39×109/L,凝血指標(biāo):血漿凝血酶原時間(prothombin time，PT)17.7 s, 活化部分凝血活酶時間(activited partial thomboplastin time，APTT)38.2 s, D-二聚體 2.97 mg/L，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG) 0.61 g/L。血生化無異常?？购怂峥乖贵w、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1、狼瘡抗凝物均(-)。6月24日停用利伐沙班，改用低分子量肝素 (low molecular weight heparin,LMWH)(6000 U×2次/d)抗凝后監(jiān)測PLT 60×109/L左右，F(xiàn)BG 1.3～1.5 g/L；APTT 50～70 S，D-二聚體1～2 mg/L，間斷輸注PLT、纖維蛋白原支持治療。住院期間患者再發(fā)胸悶憋氣，血氧飽和度下降(86%)，復(fù)查肺動脈CT血管造影仍提示多發(fā)PE(圖1)。下肢血管彩色多普勒超聲提示左側(cè)股總、股淺、腘靜脈新發(fā)血栓形成。7月13日超聲心動圖示左室射血分?jǐn)?shù) 59 %，主動脈根部增寬，主動脈瓣輕度狹窄并重度關(guān)閉不全，左心增大，輕度二尖瓣關(guān)閉不全，輕度肺高壓。7月8日起改為普通肝素(unfractionated heparin,UFH)抗凝，根據(jù)APTT(目標(biāo)50～70 s)調(diào)整為10～18 U/(kg·h)泵入維持。7月12日起咳少量鮮血痰。

圖 1 肺動脈CT血管造影(2017年7月)示雙肺動脈分支內(nèi)多發(fā)低密度充盈缺損，提示多發(fā)肺栓塞(箭頭)

2 第一次多學(xué)科討論

2.1 婦產(chǎn)科

患者中年女性，慢性病程，盆腔包塊進(jìn)行性增大，癌抗原125顯著升高，PET/CT提示卵巢局部高攝取，考慮惡性腫瘤可能大，有手術(shù)切除指征。但患者存在深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)、PE，且有彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intrava-scular coagulation，DIC)可能，考慮腫瘤繼發(fā)高凝傾向所致，若不切除腫瘤，出凝血異常難以控制；若行手術(shù)，則術(shù)中出血風(fēng)險大，且圍手術(shù)期停用抗凝，手術(shù)應(yīng)激可能致血栓和PE加重甚至危及生命。因此請相關(guān)科室協(xié)助制定圍手術(shù)期出凝血管理方案。

2.2 血液內(nèi)科

患者DVT、PE明確，存在惡性腫瘤基礎(chǔ)，入院后FBG、PLT降低、D-二聚體升高，抗凝治療有效，均支持腫瘤繼發(fā)慢性DIC的診斷。如不對腫瘤進(jìn)行控制，出凝血失衡難以糾正?；颊咴鴳?yīng)用LMWH抗凝，但因體重大、藥物分布異常等原因未達(dá)到預(yù)期效果，仍有新發(fā)血栓形成，理論上可通過檢測Xa因子活性調(diào)整劑量。圍手術(shù)期可改為UFH持續(xù)泵入，根據(jù)APTT監(jiān)測抗凝效果調(diào)整劑量。UFH抗凝后FBG升高，PLT穩(wěn)定，說明抗凝有效。同時應(yīng)注意監(jiān)測PLT，警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)。外科患者更容易出現(xiàn)HIT，與手術(shù)打擊易誘發(fā)產(chǎn)生PLT因子4抗體有關(guān)，且UFH抗凝后凝血指標(biāo)已有改善，不支持HIT診斷?；颊邍中g(shù)期高危因素多，可術(shù)前2～4 h停用UFH，如監(jiān)測APTT比值<1.5，可行手術(shù)，且術(shù)后12 h腹腔如無活動性出血，應(yīng)盡早恢復(fù)UFH抗凝治療。

2.3 呼吸內(nèi)科

對比我院(2017年7月7日)與外院(2017年4月)肺動脈CT血管造影結(jié)果，未見明確新發(fā)栓塞，但雙肺明顯小葉間隔增厚，考慮慢性DIC、微循環(huán)內(nèi)瘀血、靜脈擴(kuò)張等所致肺水腫。結(jié)合腦鈉尿肽升高，可給予利尿治療，維持液體負(fù)平衡。目前咳血考慮與APTT延長有關(guān)。呼吸道方面暫無明確手術(shù)禁忌，同意血液內(nèi)科圍手術(shù)期抗凝治療方案。

2.4 血管外科

患者2017年3月出現(xiàn)下肢DVT，給予抗凝治療后發(fā)生PE，進(jìn)而放置下腔靜脈濾網(wǎng)。同意圍手術(shù)期抗凝方案，術(shù)前應(yīng)完善腹部盆腔CT血管造影，查看濾網(wǎng)位置及周邊有無新發(fā)血栓形成；如濾網(wǎng)位置偏斜，則降低過濾血栓效果；如濾網(wǎng)上方有新生血栓形成，則有繼發(fā)嚴(yán)重PE、呼吸、心臟驟停風(fēng)險，必要時可再次放置濾網(wǎng)，但困難較大。

2.5 麻醉科

患者圍手術(shù)期手術(shù)、麻醉風(fēng)險較高，行全麻手術(shù)應(yīng)充分告知患者風(fēng)險。

2.6 輸血科

患者凝血功能異常，術(shù)前可輸注PLT 2 U，術(shù)中必要時再給予PLT、新鮮冰凍血漿和紅細(xì)胞。術(shù)后根據(jù)出血和凝血指標(biāo)補(bǔ)充。

3 第一次多學(xué)科討論后處理

完善腹部盆腔CT血管造影，見下腔靜脈濾網(wǎng)位置尚可，未見血栓形成。

7月14日全麻下行“經(jīng)腹全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜+闌尾切除術(shù)”。術(shù)中發(fā)現(xiàn)盆腔包塊來源于左卵巢，直徑約10 cm，實性為主，表面光滑，少量黃色腹水。術(shù)后病理：(左附件)符合卵巢透明細(xì)胞癌, 卵管未見特殊(圖2)；免疫組化結(jié)果示PAX- 8(+)，胰島素樣生長因子ⅡmRNA結(jié)合蛋3 (-)，癌抗原125(+)，雌激素受體(-)，Ki- 67(index 30%)，P16(散在+)，P53(-)，孕激素受體(+)，Wilms瘤基因產(chǎn)物- 1(-)，肝細(xì)胞核因子1b(+)；子宮平滑肌瘤；(腹水)找到瘤細(xì)胞。

圖 2 子宮、雙附件切除術(shù)后病理符合卵巢透明細(xì)胞癌(HE染色，×10)

術(shù)后先后予UFH、LMWH抗凝，予血漿、人纖維蛋白原輸注，監(jiān)測患者PT、APTT、纖維蛋白原濃度、PLT逐漸恢復(fù)正常。

7月21日予第一程紫杉醇+卡鉑化療。7月23日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2～39.2 ℃，伴咳嗽、咳黃白色痰且?guī)в醒z，胸悶、憋氣逐漸加重，夜間不能平臥，血常規(guī)示白細(xì)胞 20.45×109/L，中性粒細(xì)胞比例97.4%，氨基末端腦鈉肽前體20 000～56 000 pg/ml，痰細(xì)菌培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌，對頭孢類、亞胺培南等藥物敏感；考慮肺部感染，予亞胺培南西司他丁鈉(泰能)抗感染。7月26日起體溫正常，仍有胸悶憋氣，體格檢查雙肺呼吸音粗，聞及胸骨左緣3～4肋間Ⅱ～Ⅲ級收縮期雜音，復(fù)查超聲心動圖：左室射血分?jǐn)?shù) 38 %；主動脈瓣病變(無冠瓣、右冠瓣可見8.9 mm×9.0 mm、7.9 mm×8.0 mm團(tuán)塊狀贅生物)、重度主動脈瓣關(guān)閉不全；雙房、左室增大；輕度二、三瓣關(guān)閉不全。血需氧菌及厭氧菌培養(yǎng)3次均(-)?？紤]感染性心內(nèi)膜炎可能性大、心功能不全， 7月28日起予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(特治星)+阿米卡星，7月31日改為頭孢曲松鈉(羅氏芬)抗感染。期間監(jiān)測白細(xì)胞(18→2.7)×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)(20→0.8)×109/L，血紅蛋白(115→90)g/L，PLT在正常范圍內(nèi)。

4 第二次多學(xué)科討論

4.1 婦產(chǎn)科

患者術(shù)后病理提示卵巢透明細(xì)胞癌，腹水發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞，F(xiàn)IGO分期IC期，術(shù)后已給予紫杉醇+卡鉑化療1程(計劃給予4～6程)，文獻(xiàn)報道其5年生存率>50%[1]。術(shù)后出現(xiàn)肺部感染，抗感染后體溫控制。目前表現(xiàn)心功能不全，主動脈瓣贅生物形成，考慮感染性心內(nèi)膜炎可能性大。目前婦科情況和凝血指標(biāo)穩(wěn)定，但心臟瓣膜問題可能危及生命，待多科討論下一步治療計劃。

4.2 感染內(nèi)科

患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱及新發(fā)心臟瓣膜贅生物，根據(jù)改良Dukes標(biāo)準(zhǔn)，患者目前符合1條主要臨床標(biāo)準(zhǔn)(瓣膜贅生物)及2條次要標(biāo)準(zhǔn)(發(fā)熱、基礎(chǔ)心臟瓣膜病變)，診斷感染性心內(nèi)膜炎可能性大。建議羅氏芬聯(lián)合阿米卡星治療，監(jiān)測體溫，警惕藥物副作用。但目前主動脈瓣重度關(guān)閉不全且瓣膜贅生物已顯著影響心功能，請心外科評估明確手術(shù)指征。如患者原發(fā)病預(yù)期生存期較長，應(yīng)積極推進(jìn)手術(shù)。

由于存在血栓高危因素，多次血培養(yǎng)均未獲得病原學(xué)證據(jù)，因此鑒別疾病不能除外瓣膜血栓。

4.3 心外科

患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，心功能進(jìn)行性下降至Ⅳ級。與術(shù)前心臟超聲比對，新出現(xiàn)主動脈瓣膜贅生物，考慮感染性心內(nèi)膜炎診斷相對明確。雖然無右心衰、肺動脈高壓表現(xiàn)，但氨基末端腦鈉肽前體最高>50 000 pg/ml，左心衰嚴(yán)重，隨時危及生命，保守治療難以糾正，有心臟瓣膜置換指征。婦科腫瘤預(yù)期生存期至少1年，因此具有心臟手術(shù)價值?；颊咝墓δ懿?，術(shù)后可能需體外循環(huán)支持，血栓、出血、感染等問題也可能隨之加重。如患者及家屬接受手術(shù)風(fēng)險，可于術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，并繼續(xù)抗凝治療。

4.4 血液內(nèi)科

患者PE、DIC與腫瘤相關(guān)，目前婦科腫瘤已切除，PLT、纖維蛋白原升至正常，抗凝治療風(fēng)險較小。同意各科室提出感染性心內(nèi)膜炎診斷，且高凝狀態(tài)易于形成瓣膜周圍血栓，需警惕特魯索綜合征。鑒別疾病包括無菌性血栓性心內(nèi)膜炎(nonbacterial thrombotic endocarditis,NBTE)不能除外。同意心外科意見，盡快進(jìn)行瓣膜置換術(shù)，術(shù)后繼續(xù)抗凝。另外患者白細(xì)胞下降，考慮為化療副反應(yīng)，建議予粒細(xì)胞集落刺激因子治療至中性粒細(xì)胞>1.5×109/L可停藥。

4.5 呼吸內(nèi)科

患者胸部CT示左下肺葉、右舌葉有新發(fā)影，痰細(xì)菌培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等多種細(xì)菌，考慮肺內(nèi)感染，同意目前抗生素方案?；颊邍中g(shù)期有肺內(nèi)感染加重、脫機(jī)困難等風(fēng)險，需向家屬充分交待。

4.6 麻醉科

患者圍手術(shù)期高風(fēng)險，涉及術(shù)中插管、術(shù)后呼吸道管理問題；肺功能差，手術(shù)擬解決心功能不全；術(shù)后需機(jī)械通氣、轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)一步支持治療。

5 第二次多學(xué)科討論后處理

轉(zhuǎn)入心外科后于8月4日行“主動脈瓣機(jī)械瓣置換、左右心輔助泵安裝術(shù)”，術(shù)中可見主動脈瓣各瓣葉左室面均有贅生物，瓣周未見鈣化、膿腫。術(shù)后病理：(主動脈瓣)瓣膜組織，一側(cè)附大量不規(guī)則纖維素樣壞死物，部分機(jī)化，伴泡沫細(xì)胞聚積及纖維組織增生；符合感染性心內(nèi)膜炎所致瓣膜損傷表現(xiàn)(圖3)。

術(shù)后體外膜肺氧合轉(zhuǎn)運至重癥醫(yī)學(xué)科。病情穩(wěn)定后于8月7日停止體外膜肺氧合，觀察心功能無惡化后行手術(shù)關(guān)胸，術(shù)后繼續(xù)予米力農(nóng)強(qiáng)心，UFH抗凝，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、萬古霉素、阿米卡星等抗感染治療，療程4周。

圖 3 主動脈瓣置換術(shù)后病理符合感染性心內(nèi)膜炎所致瓣膜損傷(HE染色，×10)

6 最終診斷

左卵巢透明細(xì)胞癌，特魯索綜合征，感染性心內(nèi)膜炎可能性大

7 術(shù)后轉(zhuǎn)歸

術(shù)后恢復(fù)可，規(guī)律華法林2.25 mg×1次/d口服抗凝，心功能I級，復(fù)查超聲心動圖：左室射血分?jǐn)?shù)59%；主動脈瓣人工機(jī)械瓣置換術(shù)后；瓣膜功能正常；左室松弛功能減低。2017年9月28日出院，按期返院行后續(xù)化療。

8 討論

本例患者卵巢癌診斷明確，以DVT、PE起病，圍手術(shù)期新發(fā)血栓，與DIC并存，婦科手術(shù)及化療后凝血指標(biāo)穩(wěn)定，后新發(fā)感染性心內(nèi)膜炎，行心臟換瓣手術(shù)，繼續(xù)抗凝和婦科腫瘤治療。整個過程疑難復(fù)雜，出現(xiàn)多種并發(fā)癥，治療上矛盾重重。最終經(jīng)多學(xué)科協(xié)作，轉(zhuǎn)危為安。

對于不明原因多發(fā)血栓的患者需警惕惡性腫瘤可能。卵巢透明細(xì)胞癌是一種少見的卵巢上皮細(xì)胞來源惡性腫瘤，早期常無癥狀，20%～40%的患者會合并DVT及肺栓塞事件，是其他卵巢上皮細(xì)胞癌的2倍[1]，與該患者的病史相符。惡性腫瘤是獲得性靜 脈 血 栓 栓 塞 癥 (venous thromboembolism, VTE)的主要誘因之一。腫瘤患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險較非腫瘤患者至少增加 4～7倍[2],且存活率顯著下降。VTE包 括 DVT和PE。1865年 Trousseau首先報道了一例胃癌合并靜脈血栓，隨后人們將惡性腫瘤合并游走性血栓性靜脈炎稱為特魯索綜合征。經(jīng)典的特魯索綜合征包括惡性腫瘤合并慢性DIC、微血管病性溶血性貧血、疣狀心內(nèi)膜炎、血栓形成等，隨后該定義逐漸擴(kuò)展，目前認(rèn)為惡性腫瘤合并下肢DVT即可診斷特魯索綜合征[3]。本例患者以下肢DVT、PE起病，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)盆腔占位，手術(shù)病理證實為卵巢透明細(xì)胞癌，符合特魯索綜合征的定義。

在本例患者診治過程中，高凝傾向及凝血障礙是診斷難點，治療上抗凝與手術(shù)也存在矛盾。第一次MDT討論，確立了糾正出凝血障礙同時積極去除誘因的策略，為患者創(chuàng)造了手術(shù)機(jī)會。手術(shù)切除腫瘤后，出凝血異常基本糾正。關(guān)于腫瘤患者合并VTE的抗凝問題，根據(jù)2016美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓指南介紹，對于下肢DVT或PE并有活動期癌癥(癌癥相關(guān)血栓)患者，出血風(fēng)險不高者，建議延長抗凝治療[4]。國內(nèi)外指南均首選LMWH，對于 LMWH 禁忌患者，新型口服抗凝藥可作為二線方案用于VTE慢性期藥物治療。另外UFH半衰期短，可根據(jù)APTT調(diào)整劑量，適用于圍手術(shù)期。如有抗凝絕對禁忌或抗凝后VTE復(fù)發(fā)，可放置下腔靜脈濾網(wǎng)。

該患者術(shù)后發(fā)熱且新發(fā)主動脈瓣贅生物，需鑒別感染性心內(nèi)膜炎及NBTE。但由于主動脈瓣受累，心衰危及生命，根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的指南，瓣膜功能障礙引發(fā)心衰為換瓣手術(shù)Ⅰ類適應(yīng)證[5]。因此，第二次多學(xué)科討論確立了積極抗感染同時盡快進(jìn)行換瓣手術(shù)的策略。NBTE是指一系列心臟瓣膜的非感染性病變，最常見于晚期惡性腫瘤患者[6]。與感染性心內(nèi)膜炎不同，NBTE患者常無發(fā)熱，以全身栓塞為主要表現(xiàn)，高達(dá)50 %的NBTE患者會出現(xiàn)栓塞現(xiàn)象[7]。NBTE確診需要尸檢或手術(shù)標(biāo)本明確贅生物為無菌性血小板血栓，而感染性心內(nèi)膜炎的贅生物是由纖維蛋白、PLT、白細(xì)胞、紅細(xì)胞碎片和密集的細(xì)菌群聚集形成的無定形物質(zhì)。兩者鑒別需結(jié)合術(shù)后病理，患者心內(nèi)膜贅生物病理可見大量纖維素樣壞死，而NBTE贅生物主要成分為聚集的血小板。盡管無病原學(xué)證據(jù)，結(jié)合累及左心系統(tǒng)、瓣膜損傷等特點[8]，考慮感染性心內(nèi)膜炎可能性大。NBTE的治療通常包括全身抗凝以及治療潛在惡性腫瘤或相關(guān)疾病。感染性心內(nèi)膜炎的治療以抗生素治療為主，若無合并冠心病、房顫等其他需獨立抗血栓治療的疾病，則無需抗凝或抗PLT治療。

本案例中多學(xué)科共同解決患者診療決策中的種種難題，處理了診療過程中出現(xiàn)的多種危重并發(fā)癥，體現(xiàn)了多學(xué)科討論在疑難病診治中的必要性和有效性。

9 專家點評

血液內(nèi)科莊俊玲教授

腫瘤相關(guān)性出凝血事件是臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注的問題，本例卵巢癌患者起病時血栓和DIC同時存在，說明矛盾的雙方是一個問題的兩個方面。“揚湯止沸，不如釜底抽薪”，除了積極抗凝和補(bǔ)充凝血因子之外，最根本的治療在于去除腫瘤。腫瘤患者免疫力下降，易合并出現(xiàn)感染，多學(xué)科協(xié)作有益于臨床轉(zhuǎn)歸。只有腫瘤得到滿意控制，其他問題才能從源頭上得到解決。