通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病合并高血壓療效的Meta分析

耿堅雯 史桐雨 張璐 孫偉鵬 紀樹亮 林潼 楊雅欽 吳偉

中圖分類號 R544.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）19-2694-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評價通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病合并高血壓的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫起至2017年6月19日，收集在基礎治療的基礎上加用通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物（試驗組）對比他汀類藥物（對照組）治療冠心病合并高血壓的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用Cochrane 5.0.1偏倚風險評估工具進行質量評價后，用Stata 14軟件對總有效率、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、收縮壓、舒張壓等指標進行Meta分析。結果：共納入9項RCT，合計714例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者在總有效率[RR=1.26，95%CI（1.16，1.36），P<0.001]、LDL-C降低水平[WMD=-0.25，95%CI（-0.39，-0.12），P<0.001]及收縮壓[WMD=-5.69，95%CI（-9.33，-2.06），P=0.002]和舒張壓[WMD=-2.14，95%CI （-3.31，-0.98），P<0.001]降低程度等方面均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：通心絡膠囊聯(lián)合他汀能顯著提高冠心病合并高血壓患者的總有效率，降低其LDL-C水平、收縮壓及舒張壓，且未增加不良事件的發(fā)生。

關鍵詞 通心絡膠囊；他汀類藥物；冠心??；高血壓；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy of Tongxinluo capsule combined with statins in the treatment of coronary heart disease （CHD） complicated with hypertension， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， CNKI， VIP， Wanfang database and CBM， randomized controlled trials （RCTs） about Tongxinluo capsule combined with statins on basis of basic treatment （trial group） versus statins （control group） in the treatment of CHD complicated with hypertension were collected from database establishment to June 19， 2017. After data extraction of included literatures and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool， Meta-analysis of total response rate， LDL-C level， systolic blood pressure and diastolic blood pressure were conducted by using Stata 14 software. RESULTS： A total of 9 RCTs were included， involving 714 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [RR=1.26，95%CI（1.16，1.36），P<0.001]， the reduction of LDL-C [WMD=-0.25，95%CI（-0.39，-0.12）， P<0.001]， the reduction of systolic blood pressure [WMD=-5.69，95%CI（-9.33，-2.06）， P=0.002] and the reduction of diastolic blood pressure [WMD=-2.14，95%CI（-3.31，-0.98）， P<0.001] in trial group were significantly better than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Tongxinluo capsule combined with statins can significantly improve total response rate， reduce LDL-C， systolic blood pressure and diastolic blood pressure without increasing the occurrence of ADE.

KEYWORDS Tongxinluo capsule； Statins； Coronary heart disease； Hypertension； Meta-analysis

高血壓（Hypertension）是心血管疾病發(fā)生的最高危因素之一，心血管疾病危險性與血壓之間呈連續(xù)相關[1]。近年來隨著生活方式的改變，高血壓合并冠心病（Coronary heart disease）在中老年患者中越來越多見[2]。流行病學數(shù)據(jù)調查顯示，高血壓患者并發(fā)冠心病的概率是正常人群的4倍，約有60%冠心病患者伴有高血壓，我國每年300萬例心血管死亡中至少有一半與高血壓有關[3-5]。高血壓合并冠心病時可有心絞痛、心肌梗死和猝死，晚期可致心力衰竭，嚴重危害患者的生命健康。因此，高血壓合并冠心病的預防和治療是臨床關注的問題，也是目前研究的熱點。

近年來，他汀類藥物的降脂作用已被臨床證實，在心血管病高危人群一級預防中的作用也得到肯定[6]。通心絡是由人參、赤芍、水蛭等通絡代表藥物組成的復方，具有益氣活血、化瘀通絡功效，在改善患者心血管功能的療效優(yōu)于其他常用藥物[7]。臨床有研究表明[7]，通心絡聯(lián)合他汀類藥物對高血壓合并冠心病的治療效果優(yōu)于他汀類藥物，然而證據(jù)不夠充分、樣本量太小，尚需進一步證實。且長期大劑量應用他汀類藥物可能會引起不良反應，如肌痛、肌炎或新發(fā)糖尿病的風險等[8]。因此，本文采用系統(tǒng)評價的方法，匯總分析國內(nèi)外有關通心絡聯(lián)合他汀類藥物治療高血壓合并冠心病的療效和安全性的相關研究，為臨床應用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 中、英文隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）/國際高血壓聯(lián)盟制訂的高血壓治療指南[9]等，不限性別、年齡、病程。

1.1.3 干預措施 對照組采用基礎治療，如休息、吸氧、低脂飲食、規(guī)律性運動，同時服用阿司匹林等常規(guī)治療（或加用他汀類藥物），試驗組在常規(guī)治療的基礎上加用通心絡聯(lián)合他汀類藥物治療。劑量和療程不限；所有藥物用量均參照藥物說明書服用。

1.1.4 結局指標 ①總有效率[10]：將治療療效分為顯效、有效及無效，治療總有效率為顯效率與有效率之和。其中，顯效為心功能提高30%以上，臨床癥狀消失，低密度脂蛋白（HDL-C）水平≥2.22 mmol/L或LDL-C水平≤6.67 mmol/L，舒張壓減少≥10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）直至正常范圍，或雖未降至正常范圍但降低≥20 mmHg，心電圖正常；有效為心功能提升15%，HDL-C水平≥1.78 mmol/L或LDL-C水平≤ 6.72～7.72 mmol/L，舒張壓降至正常范圍或減少10～20 mmHg但未降至正常范圍，心電圖基本正常。無效為心功能無明顯改善，血脂及血壓與治療前相比控制不明顯，臨床癥狀無明顯改善。②LDL-C、三酰甘油（TG）和血清總膽固醇（TC）水平；③收縮壓及舒張壓；④不良反應發(fā)生率。其中總有效率為主要結局指標，其余為次要結局指標。

1.1.5 排除標準 ①非臨床研究文獻，如動物實驗、綜述、病例報道等；②重復發(fā)表的文獻；③文獻中數(shù)據(jù)不全、混亂的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為（“Coronary heart disease” OR “CHD”）及“Hypertension” AND “Tongxinluo”；中文檢索詞為（“通心絡”O(jiān)R“通心絡膠囊”O(jiān)R“他汀類藥物”）AND“冠心病”AND“高血壓”。檢索時限均為建庫起至2017年6月19日。

1.3 資料提取

按照PRISMA流程圖，由兩位研究者根據(jù)納入排除標準獨立篩選文獻，并相互核對，有異議的文獻則與第三位研究人員協(xié)商討論解決。用事先設計的Excel資料提取表提取信息，內(nèi)容包括：納入研究的基本信息；研究對象的基本情況；試驗和對照組的相關信息（兩組的樣本量、療程及治療方法）；結局指標；文獻的質量評價和研究方法學信息。

1.4 質量評價

根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊 5.0.1 RCT偏倚風險評估工具[11]評價納入研究的偏倚風險。評價納入文獻的隨機方法、分配是否隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性（包括干預前基線水平是否一致、有無退出/失訪的報道和理由、是否進行了意向分析等）、選擇性報告研究結果（對死亡等安全性問題、陰性結果是否進行報道）和其他偏移來源（包括基線不平衡，試驗提前終止等），每項評價結果分為低風險、不清楚和高風險。針對每篇納入文獻，由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧則討論解決。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Stata 14軟件對納入研究進行Meta分析[12]。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）；計量資料為相同度量衡，則采用加權均數(shù)差（WMD）及其95%CI；若相同變量度量衡不一致，則采用標準化均數(shù)差（SMD）及其95%CI。根據(jù)可能出現(xiàn)異質性的研究特征（療程、治療方法等）進行亞組分析。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，若P≥0.05，I 2≤50%，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.05，I 2>50% ，則采用隨機效應模型進行Meta分析。采用Egger檢驗檢測發(fā)表偏倚，若存在發(fā)表偏倚，采用非參數(shù)剪補法估計發(fā)表偏倚對研究結果的影響。采用敏感性分析檢驗結果的穩(wěn)定性。而對研究過程中出現(xiàn)的不良反應做一般描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出相關文獻共206篇，其中中文數(shù)據(jù)庫205篇、英文數(shù)據(jù)庫1篇。剔除重復文獻86篇，閱讀題目和摘要初篩排除101篇，剩余19篇可能納入研究，下載全文復篩剔除10篇，最終納入定量合成Meta分析的9篇（項）RCT[10，13-20]，合計714例患者。

2.2 納入研究的基本信息

納入9項符合標準的RCT[10，13-20]，均為中文文獻，所有病例均來自國內(nèi)。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究的質量評價

納入的9項RCT均提及“隨機”但都未描述具體的隨機方法，所有試驗均未提及分配隱藏；均未交代是否使用盲法；均未報告療程結束后進行的隨訪情況；均無選擇性報告偏倚；均無其他偏倚來源。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 7項RCT（552例患者）報道了總有效率[10，13-14，16-19]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.724，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.26，95%CI（1.16，1.36），P<0.001]，詳見圖1。

根據(jù)療程、對照組措施、通心絡日劑量進行亞組分析，結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物在不同療程、對照組措施和通心絡用量中均增加了總有效率（P<0.05），其中，療程為14 d或≥3個月、通心絡日劑量<12?；驗?2粒的情況下，試驗組患者總有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P≤0.001），詳見表2。

2.4.2 LDL-C水平 4項研究（350例患者）報道了LDL-C水平[10，13，17，20]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.210，I 2=33.7%），采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者在LDL-C水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.25，95%CI （-0.39，-0.12），P<0.001]，詳見圖2。

根據(jù)療程、對照組措施、通心絡用量分別進行亞組分析，結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物在不同療程、對照組措施和通心絡用量中均降低了LDL-C水平（P<0.05），其中分別在14 d、常規(guī)治療+他汀類藥物、通心絡用量<12粒/d時療效最佳?？梢?，通心絡膠囊可以提高他汀類藥物的降脂強度，又以短期、較低用量的降脂效果更佳，詳見表3。

2.4.3 收縮壓 6項研究（464例患者）報道了收縮壓[10，14-15，18-20]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.003，I 2=71.6%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者收縮壓降低程度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-5.69，95%CI（-9.33， -2.06），P=0.002]，詳見圖3。

根據(jù)療程、通心絡用量分別進行亞組分析，結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合他汀在14 d療程和不同的通心絡用量中均降低了收縮壓（P<0.05）。其中在14 d療程和通心絡用量<12粒/d時療效最佳?？梢?，通心絡膠囊有較好的降壓效果，又以短期、較低用量的降壓效果最佳，詳見表4。

2.4.4 舒張壓 6項研究（464例患者）報道了舒張壓[10，14-15，18-20]，各研究見有統(tǒng)計學異質性（P=0.118，I 2=43.1%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果，試驗組患者在降低舒張壓方面顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-2.14，95%CI（-3.31， -0.98），P<0.001]，詳見圖4。

根據(jù)療程、通心絡用量分別進行亞組分析，結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物在不同療程和不同通心絡用量中均降低了舒張壓（P<0.05）。其中在14 d療程和通心絡用量<12粒/d時療效最佳?？梢姡ㄐ慕j膠囊有較好的降壓效果，又以短期、較低用量的降壓效果最佳，詳見表5。

2.5 不良反應發(fā)生情況

有7篇文獻未具體報道試驗組與對照組的不良反應發(fā)生率，僅報道兩組患者均出現(xiàn)輕度嗜睡、疲憊、頭痛及惡心等癥狀。2項RCT報道了不良反應發(fā)生率[16，20]，結果為試驗組患者不良反應發(fā)生率（11.11%）與對照組（12.04%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），且兩組患者的不良反應較輕微，患者較容易耐受。

2.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病合并高血壓患者的總有效率的Egger檢驗結果（P<0.001）表明存在發(fā)表偏倚。Egger檢驗圖截距為2.90（2.14，3.67），斜率為-0.08。剪補法合并效應RR=1.17，95%CI（1.10，1.25），結果沒有發(fā)生逆轉，提示此Meta分析的結果比較穩(wěn)定。對納入的研究逐個剔除進行敏感性分析后，剔除前后結果沒有發(fā)生逆轉。說明整個研究結果較為可信?？傆行实腅gger檢驗結果見圖5。

3 討論

冠心病是指冠狀動脈狹窄或阻塞引起心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病，高血壓是最主要危險因素，高血壓合并冠心病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前臨床多采用他汀類藥物治療心血管疾病。研究表明，他汀類藥物具有降低血脂、增加冠狀動脈血流量[3]、降低血壓的作用。冠心病在祖國醫(yī)學中屬于“胸痹心痛”范疇，由于氣血淤滯導致心脈阻塞而發(fā)病。通心絡含有人參、水蛭、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、全蝎、檀香等通絡止痛、益氣活血的藥物?，F(xiàn)代藥理研究表明[21]：人參皂苷等藥物成分具有降低血液黏稠度、改善血脂水平、防止心肌缺血缺氧等作用。

本研究Meta分析結果表明，與常規(guī)治療或僅用他汀相比，通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病合并高血壓能顯著提高總有效率，降低LDL-C、收縮壓及舒張壓水平，且不良反應較少。結合相關臨床研究發(fā)現(xiàn)[20]，通心絡膠囊具有減少心肌耗氧量、調節(jié)血管內(nèi)皮功能、改善心肌缺血的作用，從而減輕患者臨床癥狀，提高臨床療效。亞組分析結果顯示，通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物在提高總有效率方面，以長期療程、較高通心絡用量的療效更佳；但在降低血脂及血壓方面，以短期療程、較低用量的效果更佳。同時有研究表明[22]，通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病合并高血壓較單純使用通心絡膠囊或他汀類藥物，可以起到更好地臨床效果，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。

本系統(tǒng)評價納入文獻少，且多是中文文獻，同時未收集尚未發(fā)表的論文，因此存在發(fā)表偏倚。有關通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病合并高血壓的英文文獻極其罕見。同時，納入研究方法學質量普遍較低，原因可能是冠心病合并高血壓是一種慢性疾病，病情有輕有重，患者入院時間分散，難以進行統(tǒng)一的隨機分組和設計盲法；且中藥制劑與化學藥的顯著差異也易造成盲法的破壞。納入的文獻中選擇的他汀類藥物多為普伐他汀，關于其他他汀類藥物如阿托伐他汀的文獻研究較少，可能影響最后的分析結果。Egger檢驗顯示本研究存在發(fā)表偏倚，故臨床仍應盡可能開展大樣本、高質量、長期隨訪的RCT，以期系統(tǒng)評價后作為可靠證據(jù)進一步指導臨床治療。

在此次系統(tǒng)評價中，臨床研究設計存在以下幾個問題：（1）本研究發(fā)現(xiàn)通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物在提高總有效率方面，以長療程、較高通心絡用量的療效更佳；但在降低血脂及血壓方面，以短期療程、較低用量的效果更佳。因此可能會對臨床決策產(chǎn)生影響甚至誤導；（2）干預措施的劑量、化學藥治療措施不統(tǒng)一，多是根據(jù)醫(yī)師個人經(jīng)驗選用，且療程不一；（3）大部分研究未進行隨訪，因此通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物對心腦血管事件、患者長期生存率和再入院等情況難以明確；（4）安全性方面的研究過少；（5）納入研究均未評價通心絡膠囊對患者生活質量的影響。

綜上，現(xiàn)有證據(jù)初步表明，通心絡膠囊聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病合并高血壓能提高總有效率，降低LDL-C水平、收縮壓及舒張壓，且不良反應較少。

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（收稿日期：2018-04-06 修回日期：2018-08-06）

（編輯：劉明偉）