氬氦冷凍消融聯(lián)合全身化療治療ⅢB/Ⅳ期肺鱗狀細胞癌的療效分析

曹 非， 王 艷， 劉長富， 于海鵬， 楊雪玲， 司同國， 郭 志

肺癌是一種發(fā)病率高、預(yù)后較差的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，5年存活率低于15%。最常見的病理類型是非小細胞肺癌（NSCLC），包括鱗狀細胞癌、腺癌等，占80%～85%［1-2］。早期NSCLC缺乏典型的臨床表現(xiàn)，70%患者確診時已屬晚期，喪失手術(shù)機會且預(yù)后較差［3］。 目前化療是晚期肺鱗狀細胞癌（lung squamous cell carcinoma，LSCC）的主要治療手段，已被證實能夠改善患者預(yù)后［4-5］，但單純?nèi)砘煰熜в邢蓿叶嘀芷诨熀笠壮霈F(xiàn)化療藥物毒性累積導(dǎo)致患者不能耐受，甚至部分患者容易出現(xiàn)耐藥反應(yīng)進而病情進展。近年來隨著氬氦冷凍消融技術(shù)在惡性腫瘤治療方面應(yīng)用越來越多，具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，安全可靠等優(yōu)點，在前列腺癌、原發(fā)性肝癌、肺癌、肝轉(zhuǎn)移瘤等惡性腫瘤臨床應(yīng)用中取得不錯療效，能夠改善患者生活質(zhì)量，延長生存期［6-9］。但單一局部治療遠期療效有限，局部聯(lián)合全身治療已成為惡性腫瘤治療的必然趨勢。本研究主要探討冷凍消融聯(lián)合全身化療治療晚期LSCC，是否可以通過短期內(nèi)迅速降低腫瘤負荷，增強機體對化療藥物敏感性，延長化療藥物作用時間，提高疾病控制控制率，從而進一步改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

1 材料及方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月—2017年1月在我科就診的77例晚期LSCC患者，按治療方案不同分為對照組和聯(lián)合治療組。對照組43例，男37例，女6例，平均年齡（58±8）歲，腫瘤平均直徑（4.49±0.95） cm，位于左肺上葉14例，右肺上葉9例，右肺下葉20例，TMN分期ⅢB期16例，Ⅳ期27例，KPS評分90分6例，80分26例，70分11例。聯(lián)合治療組34例，男28例，女 6 例，平均年齡（57±6）歲，腫瘤平均直徑（4.45±1.19） cm， 位于左肺上葉 13 例，右肺上葉 5例，右肺下葉16例，TMN分期ⅢB期13例，Ⅳ期21例，KPS評分90分8例，80分20例，70分6例。所有患者均經(jīng)肺穿刺病理確診為LSCC，兩組患者臨床資料在性別、年齡、病灶大小、病灶部位、TMN分期、KPS 評分等之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 77例晚期LSCC患者的一般資料

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組給與紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療，紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2加入5%葡萄糖注射液 500 mL，靜脈滴入3 h，d1；順鉑 25 mg/m2加入0.9%NaCl溶液500 mL中，靜脈滴入d1-3，21 d為一個化療周期。聯(lián)合治療組先行肺腫瘤冷凍消融治療，術(shù)后1周行全身靜脈化療，化療方案與對照組相同。兩組患者化療期間給與止吐、護胃、保肝等對癥支持治療。

肺腫瘤冷凍消融治療步驟：術(shù)前完善血常規(guī)、肝腎功能、血凝常規(guī)、心肺功能等檢查，同時行胸部強化CT明確腫瘤大小、位置及與周圍鄰近結(jié)構(gòu)關(guān)系，術(shù)前訓(xùn)練患者呼吸，充分交代病情及手術(shù)風(fēng)險，簽署手術(shù)志愿協(xié)議書。術(shù)中由CT掃描定位，選擇合適的體位、穿刺部位，確定最佳進針角度及路徑。常規(guī)消毒、鋪無菌單，1%利多卡因局部麻醉后，以22 G細針按預(yù)定的穿刺角度及深度穿刺到擬冷凍靶區(qū)，后以22 G細針為參照，依據(jù)病灶形態(tài)、大小選擇合適冷凍針穿刺到指定腫瘤區(qū)域進行冷凍消融治療，治療結(jié)束后再次行胸部CT平掃，觀察有無氣胸、出血等并發(fā)癥出現(xiàn)，術(shù)后給與心電監(jiān)護、止咳、補液等對癥支持治療。

1.2.2 療效及安全性評價 對照組從開始全身化療至2個周期化療結(jié)束為評價周期，聯(lián)合治療組冷凍消融治療后1周行全身靜脈化療開始至2個周期化療結(jié)束為評價周期。評價依據(jù)包括影像學(xué)檢查（胸部強化CT）及實驗室檢查（肺部腫瘤標志物，肝腎功能，血常規(guī)、血清電解質(zhì)等），按照實體瘤mRECIST標準評價兩組患者治療后臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），以（CR+PR）例數(shù)/計算疾病客觀有效率（ORR），以（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)計算疾病局部控制率（DCR）。藥物不良反應(yīng)評價根據(jù)美國國家癌癥中心毒性分級標準分為0～Ⅳ度。

1.2.3 生活質(zhì)量評價 根據(jù)KPS體力狀況評分標準評價患者生活質(zhì)量：①提高：KPS值增加超過10分；②穩(wěn)定：KPS值波動幅度低于10分；③下降：KPS值下降超過10分。改善率＝（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效評價

對照組 CR 4例，PR 14例，SD 11例，PD 14例，客觀有效率41.9%（18/43），疾病控制率67.4%（29/43）； 聯(lián)合治療組CR 7例，PR 15例，SD 6例，PD 5 例，客觀有效率64.7%（22/34），疾病控制率85.3%（28/34）。與對照組比較，聯(lián)合治療組在客觀有效率及疾病控制率顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、圖 1。

表2 兩組患者臨床療效比較

圖1 典型病例圖像

2.2 預(yù)后評估

所有患者隨訪臨床資料完整，平均隨訪時間16.5個月。對照組患者中位PFS 7個月（95%CI：6.07～7.92 個月），mOS 15 個月（95%CI：13.62～16.38 個月），聯(lián)合治療組患者 mPFS 10個月（95%CI：8.69～11.31 個月），中位 OS20 個月（95%CI：17.79～22.20個月），與對照組比較，聯(lián)合治療組在mPFS、mOS均顯著延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見圖2、3。

2.3 化療不良反應(yīng)

圖2 兩組患者治療后無疾病進展時間（PFS）比較

對照組21例患者白細胞下降，15例中心粒細胞減少，17例血小板減少，32例出現(xiàn)惡心反應(yīng)，23例患者現(xiàn)嘔吐，29例患者有脫發(fā)；聯(lián)合治療組17例患者白細胞下降，12例中心粒細胞減少，13例血小板減少，25例出現(xiàn)惡心反應(yīng)，20例患者現(xiàn)嘔吐，21例患者有脫發(fā)。兩組化療后主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，肝腎功能異常，脫發(fā)等，大多數(shù)患者不良反應(yīng)多為Ⅰ、Ⅱ級，且多為一過性，少數(shù)患者反應(yīng)較重，經(jīng)給與對癥支持治療后得到緩解。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

圖3 兩組患者治療后總生存時間（OS）比較

表3 兩組治療后不良反應(yīng)比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥

34例患者冷凍消融治療后未出現(xiàn)腫瘤破裂出血，冷休克，肝腎功能衰竭，皮膚凍傷等嚴重并發(fā)癥，術(shù)后不良反應(yīng)相對較輕，10例患者術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)胸部冷凍區(qū)域疼痛、不適，評分2～3分，給與止痛處理后明顯緩解。8例患者術(shù)后1個月內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，多為低熱，給與對癥支持治療好轉(zhuǎn)。6例患者術(shù)后出現(xiàn)氣胸，其中1例為遲發(fā)型氣胸，5例患者氣胸出氣量較少，未作處理，1例患者氣胸量較大，需行胸腔閉式引流治療。5例患者術(shù)后出現(xiàn)咯血，量少，給與止血治療后好轉(zhuǎn)。3例患者術(shù)后出現(xiàn)刺激性胸膜反應(yīng)，胸腔出現(xiàn)少量積液，無臨床不適癥狀，未作處理。見表4。

2.5 生活質(zhì)量評價

對照組患者生活質(zhì)量提高7例，穩(wěn)定22例，下降 14 例，改善率 67.4%（29/43）；聯(lián)合治療組患者生活質(zhì)量提高14例，穩(wěn)定15例，下降5例，改善率85.3%（29/34）。兩組比較，可見聯(lián)合治療組患者生活質(zhì)量改善率明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 34例患者冷凍消融治療術(shù)后1個月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率

表5 兩組患者生活質(zhì)量情況比較

3 討論

近年來，NSCLC發(fā)病率越來越高，大多數(shù)患者確診時已屬于晚期，無法手術(shù)切除［10］。鉑類為主的一線系統(tǒng)化療方案為晚期LSCC的主要治療手段，但此類患者預(yù)后仍然較差，生存期短，中位生存時間只有 12～16 個月［1，11-12］，且隨著周期化療次數(shù)的增加，化療藥物不良反應(yīng)及耐藥性問題越來越突出，部分患者因不能耐受化療藥物不良反應(yīng)而終止治療進而病情進展甚至死亡。是否可以通過與其它治療方法的聯(lián)合來提高疾病控制率，減輕化療不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量和延長生存時間是晚期LSCC治療的關(guān)鍵［13］。

氬氦冷凍消融作治療為一種局部微創(chuàng)治療手段，在肺癌治療方面應(yīng)用越來越多［14-16］。張云嵩等［17］報道冷凍消融治療放化療失敗的晚期NSCLC能改善患者生活質(zhì)量，延長生存期，提高DCR，其1年OS和 PFS分別為 81.8%和 27.8%。 Niu等［18］研究顯示晚期肺癌行冷凍消融治療與未行冷凍消融中位生存期分別為14個月和7個月，多次冷凍消融治療較單次冷凍消融療效更加顯著；Chou等［19］研究表明針對于不可手術(shù)切除的肺癌患者，冷凍消融治療優(yōu)勢明顯，其1、2、3年總生存率分別為96%、88%和88%，1、2、3年疾病控制率分別為 75%、72%和72%；Gu等［20］研究發(fā)現(xiàn)冷凍消融聯(lián)合吉非替尼治療較單純吉非替尼治療晚期NSCLC能療效顯著，冷凍消融治療能夠延長靶向藥物有效時間，加強藥物療效，聯(lián)合應(yīng)用能明顯改善患者預(yù)后。本文的研究目的主要是探討晚期LSCC聯(lián)合治療與單純?nèi)砘熍R床療效及預(yù)后比較，旨在為晚期肺癌患者提供更加有效治療方法。

本研究結(jié)果顯示，冷凍消融聯(lián)合全身化療治療組ORR 64.7%，DCR 85.3%，單純?nèi)砘熤委熃MORR為41.9%，DCR為67.4%。聯(lián)合治療組在ORR和DCR均顯著高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在疾病預(yù)后方面，冷凍消融聯(lián)合全身化療組mPFS為10個月，mOS為20個月，單純?nèi)砘熃MmPFS和mOS分別為7個月、15個月，聯(lián)合治療組在mPFS和mOS均顯著高于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見冷凍消融聯(lián)合全身化療較單純?nèi)砘熃M療效顯著，可明顯改善患者預(yù)后，延長生存期。分析原因可能為：①冷凍消融治療可在短時間內(nèi)迅速降低腫瘤負荷，減輕腫瘤張力，提高晚期LSCC患者ORR和DCR，進而有效控制腫瘤進展。②冷凍消融可使靶區(qū)腫瘤細胞大量壞死，腫瘤及周邊組織通透性增加，從而使殘余癌細胞對化療藥物敏感性增加。③冷凍消融能夠?qū)е履[瘤細胞大量壞死崩解，釋放細胞內(nèi)處于遮蔽狀態(tài)的腫瘤相關(guān)抗原，解除機體免疫抑制狀態(tài)，從而增強機體抗腫瘤的免疫力。④冷凍消融治療與全身化療具有協(xié)同作用，能夠改變或延長化療藥物治療的有效時間。

在本研究中，兩組患者化療后不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，大多數(shù)患者不良反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ級，少數(shù)患者反應(yīng)較重，但給與對癥支持治療后得到緩解。盡管兩組患者化療后不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生嚴重程度較輕，分析原因可能與冷凍消融治療后患者免疫力得到增強，能夠較好耐受藥物不良反應(yīng)有關(guān)。在生活質(zhì)量改善情況方面，對照組生活質(zhì)量改善率67.4%，聯(lián)合治療組改善率85.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見CT引導(dǎo)下晚期LSCC冷凍消融治療并不加重化療藥物不良反應(yīng)，其與全身化療聯(lián)合可減輕化療引起不適癥狀，明顯改善患者生活質(zhì)量。

觀察組34例患者冷凍消融術(shù)后未出現(xiàn)腫瘤破裂出血，呼吸衰竭、肝腎功能衰竭、冷休克等嚴重并發(fā)癥，穿刺點疼痛、咳血、發(fā)熱、氣胸、胸膜反應(yīng)等不良反應(yīng)可見，大多數(shù)臨床癥狀較輕，經(jīng)給與對癥處理后明顯緩解。分析冷凍消融治療并發(fā)癥發(fā)生率較低的原因：①充分評估患者一般狀況，選擇合適的患者進行治療。 ②術(shù)前完善實驗室及影像學(xué)檢查，排除高危因素，仔細研究討論腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)，制定最佳穿刺路徑、穿刺角度，盡量避開血管、氣管。③術(shù)前訓(xùn)練患者呼吸及與患者充分交流，緩解患者恐懼、緊張心理，從而能夠較好配合地完成手術(shù)。④術(shù)后常規(guī)給與止咳、止血、護胃等支持治療，密切觀察病情變化，及時處理不適反應(yīng)。