3次循環(huán)冷凍治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌近期療效

曾健瀅， 施娟娟， 牛 濤， 秦子淋， 何麗華， 徐克成， 牛立志

肺癌是世界上發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤之一。確診后5年或以上生存率僅為18%。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLE）占其中大多數(shù)。70%～80%患者在確診時(shí)已為晚期，無(wú)手術(shù)指證［1］。經(jīng)皮冷凍療法具有侵入性低、降低荷瘤水平、緩解患者疼痛和改善生存質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)，可作為肺癌［2-4］或轉(zhuǎn)移性肺腫瘤［5］的治療選擇之一。 有基礎(chǔ)研究證實(shí)，對(duì)含氣肺組織的冷凍中，3次循環(huán)冷凍消融面積大于2次循環(huán)冷凍［6-8］。為探討不同冷凍-復(fù)溫循環(huán)次數(shù)對(duì)晚期NSCLC的療效及安全性差異，回顧我院接受2/3次冷凍循環(huán)的晚期NSCLC患者的病例資料并將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

回顧性分析2014年12月至2017年6月在我院接受2/3次循環(huán)冷凍消融治療NSCLC患者的病例資料。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①病理分型為NSCLC；②腫瘤分期為Ⅲb期或Ⅳ期，腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第 7 版 NSCLC TNM 標(biāo)準(zhǔn)；③EGFR、ALK、ROS1、c-Met基因檢測(cè)為陰性，術(shù)前接受2～4個(gè)療程的誘導(dǎo)化療，全身無(wú)進(jìn)展，原發(fā)灶穩(wěn)定（SD）或原發(fā)病灶出現(xiàn)進(jìn)展（PD）且直徑≤5 cm的患者；④EGFR、ALK、ROS1、c-Met基因檢測(cè)陽(yáng)性，靶向藥物治療后全身無(wú)進(jìn)展，原發(fā)灶穩(wěn)定（SD）或原發(fā)病灶出現(xiàn)進(jìn)展（PD）且直徑≤5 cm患者；⑤血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3×109/L，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≥1.5。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腫塊靠近縱隔大血管，預(yù)計(jì)穿刺途徑不可避免地會(huì)傷及大血管者；②嚴(yán)重的肺功能低下；③有明顯惡病質(zhì)及出血傾向；④腫瘤彌漫性生長(zhǎng)及腦腫瘤患者；④PS評(píng)分＞2；⑤預(yù)期生存期＜6個(gè)月；⑥3級(jí)或以上高血壓；⑦嚴(yán)重心血管疾??；⑧活動(dòng)性感染。

本研究共納入患者99例，其中男68例，女31例。 平均年齡（57.5±8.3）（24～82）歲。 其中接受 3 次冷凍-復(fù)溫循環(huán)57例次（52例，接受2次冷凍者5例）接受2次冷凍-復(fù)溫循環(huán)患者50例次（47例，接受2次冷凍者3例）。兩組基線(xiàn)數(shù)據(jù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。本研究獲醫(yī)院學(xué)術(shù)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，患者在冷凍術(shù)前均簽署知情同意書(shū)。

表1 入組患者基線(xiàn)數(shù)據(jù) n（%）

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)皮冷凍治療NSCLC 術(shù)前制定治療計(jì)劃，確定腫瘤病變區(qū)域、選擇體位及穿刺點(diǎn)的體表定位、穿刺路徑和制定消融參數(shù)?；颊咄迫隒T室后常規(guī)消毒鋪巾，全身麻醉配合局部浸潤(rùn)麻醉。手術(shù)采用以色列Galil公司冷凍外科系統(tǒng)（型號(hào)Cryo-HitTM）和直徑為1.47 mm的冷凍探針。術(shù)前增強(qiáng)CT掃描，再次確定腫瘤大小、形狀、位置及其與鄰近臟器、大血管和神經(jīng)的關(guān)系，確定冷凍探針推進(jìn)方向、角度及深度，在避開(kāi)大血管、神經(jīng)和重要器官后進(jìn)針。對(duì)直徑＜3 cm腫瘤，將2～3支冷凍探針置于腫瘤邊緣，形成“夾擊冷凍”。直徑≥3 cm的腫瘤則采用“適形冷凍法”，冷凍探針針間距≤1.5 cm，冷凍探針距腫瘤邊緣小于1 cm。

消融參數(shù)：3次循環(huán)冷凍治療組3次組冷凍10 min，復(fù)溫3 min為1次循環(huán)，合計(jì)3次冷凍-復(fù)溫循環(huán)；2次循環(huán)冷凍治療組（2次組）冷凍15 min，復(fù)溫5 min為1次循環(huán)，合計(jì)2次冷凍-復(fù)溫循環(huán)。每次循環(huán)結(jié)束時(shí)。CT掃描檢測(cè)冰球范圍是否達(dá)到預(yù)定消融范圍，冰球與重要臟器、大血管和神經(jīng)距離，以及是否發(fā)生術(shù)中并發(fā)癥，如氣胸，出血等。術(shù)畢再次CT掃描評(píng)估技術(shù)成功情況，腫瘤周?chē)蚍谓M織損傷出現(xiàn)的毛玻璃樣影要大于腫瘤10 mm。術(shù)畢，推送重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)12 h。術(shù)后禁食6 h，予以止血、鎮(zhèn)痛抗炎等對(duì)癥治療3～4 d。術(shù)后24～48 h攝X線(xiàn)胸片觀(guān)察是否有氣胸或胸腔積液等并發(fā)癥發(fā)生。

1.2.2 術(shù)后觀(guān)察指標(biāo)

1.2.2.1 術(shù)后不良反應(yīng)： 記錄冷凍術(shù)中及術(shù)后30 d內(nèi)所有不良反應(yīng)并根據(jù)CTCAE4.0（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 4.0）進(jìn)行評(píng)分。

1.2.2.2 影像學(xué)改變：冷凍術(shù)前、后 3、6、12 個(gè)月給予CT檢查并應(yīng)用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)局部療效［8］。結(jié)果由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科副主任醫(yī)師獨(dú)立閱片評(píng)價(jià)，如果意見(jiàn)有分歧時(shí)，集體閱片并達(dá)成共識(shí)。計(jì)算疾病緩解率和疾病控制率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用美國(guó)San Diego公司GraphPad軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)用表示，兩組連續(xù)數(shù)據(jù)比較采用非配對(duì)雙尾t檢驗(yàn)。兩組離散數(shù)據(jù)比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

99例患者合計(jì)接受冷凍治療NSCLC治療107例次，完成率 100%。隨訪(fǎng)時(shí)間 7.2～21.8個(gè)月，平均13.4 個(gè)月。 根據(jù) mRECST 標(biāo)準(zhǔn)，3 次組術(shù)后 3、6、12 個(gè)月獲得的疾病緩解率和疾病控制率分別為78.8%、69.2%、60.0%和 98.1%、94.2%、86.0%。 2 次組術(shù)后3、6、12個(gè)月獲得的疾病緩解率和疾病控制率分別為 70.0%、64.4%、52.3%和 93.6%、88.9%、72.7%。

瘤體直徑＜3 cm者，冷凍結(jié)束時(shí)，冰球覆蓋率為100%。病灶周?chē)梢?jiàn)毛玻璃樣影。術(shù)后1個(gè)月CT掃描可見(jiàn)病灶片狀低密度影提示病灶壞死。鄰近肺組織無(wú)強(qiáng)化；3個(gè)月復(fù)查可見(jiàn)纖維條索影；6個(gè)月掃描示病灶體積逐漸縮小甚至完全消失。術(shù)后12個(gè)月時(shí)，3次組和2次組患者的局部復(fù)發(fā)率分別為7.1%和 17.1%（P＝0.038 4），疾病緩解率分別為 65.4%和 59.4%。

瘤體直徑在3～5 cm者，冷凍結(jié)束時(shí)，冰球覆蓋率為100%。術(shù)后1個(gè)月CT掃描可見(jiàn)大片病灶密度降低。3、6個(gè)月復(fù)查示部分病灶出現(xiàn)空洞、體積逐漸縮?。▓D1）。術(shù)后12個(gè)月，3次組和2次組患者的局部復(fù)發(fā)率分別為 25.0%和 28.6%（P＝0.995 7），疾病緩解率分別為 54.2%和 43.5%。

2.2 術(shù)后不良反應(yīng)

99例患者接受冷凍治療術(shù)后30 d內(nèi)合計(jì)發(fā)生不良反應(yīng)198例次。無(wú)術(shù)中死亡。根據(jù)CTCAE4.0版分級(jí)，所發(fā)生的術(shù)后不良反應(yīng)均為1級(jí)或2級(jí)。兩組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2，P＞0.05）。

3次組因中重度氣胸行胸腔閉式引流13例次（25.0%），2次組患者行胸腔閉式引流 9例次（19.1%）兩者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.63）。冷凍循環(huán)次數(shù)與氣胸或胸腔積液發(fā)生率無(wú)關(guān)（P＞0.05，圖 2）。

3 討論

對(duì)肺腫瘤消融，為獲得治愈性消融，在安全的前提下，覆蓋范圍應(yīng)包括靶腫瘤及瘤體周邊0.5～1.0 cm 肺組織，即“消融區(qū)”［9］。傳統(tǒng)肝、腎等實(shí)質(zhì)性器官標(biāo)準(zhǔn)采用2次循環(huán)冷凍療法。然而，由于肺組織含有氣體，第1次冷凍通常難以獲得滿(mǎn)意的“消融區(qū)”。本組和國(guó)外學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)3次循環(huán)冷凍肺組織能獲得比2次循環(huán)冷凍更大的消融范圍［7，10］，因此，近年來(lái)一些學(xué)者將 3 次循環(huán)冷凍應(yīng)用于臨床中肺癌的冷凍消融，如de Baere等［5］采用3次循環(huán)冷凍治療轉(zhuǎn)移性肺腫瘤，獲得94.2%的1年腫瘤局部控制率。Lyons等［11］采用3次循環(huán)冷凍治療原發(fā)性肺腫瘤及轉(zhuǎn)移性肺腫瘤，局部復(fù)發(fā)率控制在9.0%。根據(jù)本研究結(jié)果，3次循環(huán)冷凍與2次循環(huán)冷凍均有效消融直徑≤5 cm的NSCLC，且3次循環(huán)冷凍可獲得較2次更高的疾病控制率和疾病緩解率。對(duì)瘤體直徑＜3 cm腫瘤，3次循環(huán)冷凍治療組的局部復(fù)發(fā)率顯著低于2次循環(huán)冷凍治療組（P＜0.05）。

圖1 3次循環(huán)冷凍治療瘤體直徑范圍3～5 cm肺腺癌

表2 不同循環(huán)冷凍次數(shù)治療晚期NSCLC術(shù)后不良反應(yīng)比較 n（%）

究其原因可能是：①3次或2次循環(huán)冷凍所產(chǎn)生冰球均能充分覆蓋瘤體。但在冷凍總時(shí)長(zhǎng)相同的情況下，3次循環(huán)冷凍產(chǎn)生的冰球更大［6-7］，可能有效滅活或促凋亡周邊殘存腫瘤組織；②3次冷凍-復(fù)溫循環(huán)因?yàn)樵黾?次冷凍復(fù)溫過(guò)程，即增加反復(fù)凍融的次數(shù)，可能進(jìn)一步促進(jìn)胞內(nèi)冰晶的形成，使腫瘤細(xì)胞破裂并徹底壞死；③可能與解凍過(guò)程中傳導(dǎo)冰和液體/出血的形成有關(guān)，使導(dǎo)熱系數(shù)提高了約20倍［6］；④對(duì)范圍相同的壞死消融區(qū)，3次循環(huán)冷凍用時(shí)更短［10］，而冷凍速率與細(xì)胞殺傷力成正相關(guān)［12］；⑤本研究亦證實(shí)，在相同冰球范圍內(nèi)，3次循環(huán)冷凍可獲得比2次循環(huán)冷凍更大的中心壞死區(qū)［13］。因此，對(duì)瘤體直徑＜3 cm的NSCLC，與2次循環(huán)冷凍相比，3次循環(huán)冷凍消融療法獲得療效更佳。

圖2 不同冷凍-復(fù)溫循環(huán)次數(shù)治療晚期NSCLC氣胸、胸腔積液發(fā)生率的比較

對(duì)直徑在3～5 cm、鄰近縱隔、大血管等重要臟器的 NSCLC，術(shù)前評(píng)估難以獲得瘤體周邊 0.5～1.0 cm肺組織的“消融區(qū)”，考慮術(shù)后殘留復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此類(lèi)腫瘤，可計(jì)劃2次冷凍或其它治療以提高腫瘤的局部控制率，延長(zhǎng)患者的生存期。

在安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)較輕，兩組相比無(wú)顯著差異（P＞0.05）。由于氣胸及胸腔積液是冷凍術(shù)后最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)［14-15］，因此，分別對(duì)兩組患者術(shù)后氣胸及胸腔積液發(fā)生率進(jìn)行進(jìn)一步分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：雖然插入的冷凍探針數(shù)量是引起術(shù)后氣胸風(fēng)險(xiǎn)因素［16］，2、3次循環(huán)冷凍治療組術(shù)后氣胸發(fā)生率、因氣胸行胸腔閉式引流的患者比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后產(chǎn)生單側(cè)胸腔積液的發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見(jiàn)，冷凍循環(huán)次數(shù)與氣胸或胸腔積液發(fā)生率無(wú)關(guān)。由此證實(shí)，經(jīng)皮冷凍消融NSCLC的安全性好，不良反應(yīng)發(fā)生率與冷凍-復(fù)溫次數(shù)無(wú)關(guān)。

因此，認(rèn)為通過(guò)增加循環(huán)冷凍次數(shù)，可有效提高對(duì)直徑＜3 cm的肺腫瘤的治療效果，且術(shù)后不良反應(yīng)不顯著增加，該法可向臨床推廣。然而，本研究入組人數(shù)較少，繼續(xù)開(kāi)展前瞻性、多中心的臨床研究將進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。