釔-90微球在治療不可切除且其它治療方法失敗的肝內(nèi)膽管細胞癌中的應(yīng)用
——釔-90微球放射栓塞系列回顧（八）

王草葉， 鄭 揚， 胡紅杰， 謝雙雙， 王維平

肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指起源于二級膽管及其分支的上皮腺癌，約占原發(fā)性肝癌的10%，為僅次于肝細胞肝癌的肝臟原發(fā)惡性腫瘤［1］。目前，唯一可以治愈ICC的手段是手術(shù)切除。但是，ICC早期通常缺乏膽道阻塞相關(guān)的癥狀和體征，約70%患者在確診時已經(jīng)發(fā)生了廣泛的局部侵潤，失去了外科手術(shù)的機會，使其5年生存率低于5%，中位生存時間小于8個月［2］。

對于不可切除的ICC目前尚缺乏有效的治療手段，各種現(xiàn)有的治療方法對于提高的生存率非常有限。近年來，釔-90（90Y）微球放射栓塞作為一種新型治療ICC的方法引起了廣泛關(guān)注［3-4］。本研究通過系統(tǒng)性回顧的方法，對檢索到有關(guān)90Y微球放射栓塞治療手術(shù)不可切除且其他治療方法失敗的ICC文獻進行系統(tǒng)分析，總結(jié)其有效性和安全性，為臨床更好地使用90Y微球放射栓塞治療中晚期ICC提供理論依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻檢索

采用PubMed和Medline進行系統(tǒng)文獻檢索，從1991年1月1日開始（90Y產(chǎn)品首次應(yīng)用于臨床的時間）至2017年6月1日結(jié)束。使用的關(guān)鍵詞有：“ICC” 或 “intrahepatic cholangiocarcinoma” 和“radioembolization” 或 “yttrium 90” 或 “90Y”或“TheraSphere”或“SIR spheres”或“selective internal radiation therapy”或“SIRT”；限制條件：①語種為英語；②人類。另外，對以上結(jié)果進行“AND”邏輯運算得到初步結(jié)果。對符合納入標準的臨床研究以及相關(guān)綜述的參考文獻進行手動篩選，以避免遺漏符合標準的臨床研究。對上述方法搜索納入的文獻中的參考文獻逐一進行校對，篩選可能遺漏的文獻。

1.2 納入和排除標準

本文的納入標準包括：①臨床型研究，包括前瞻性及回顧性研究；②研究對象：成人（＞18歲）ICC患者；③所有患者接受90Y微球放射栓塞治療前為不可手術(shù)切除且其他方法治療失敗的ICC；④必須包括主要終點，即總體生存時間或疾病控制率；⑤含有腫瘤治療反應(yīng)；⑥報道并發(fā)癥和/或不良反應(yīng)的信息。排除標準為：文獻綜述、meta分析、信件、述評、專家觀點、動物研究、實驗調(diào)查、個案報道、非英語文獻、會議摘要及重復性文獻報道。當某中心已經(jīng)發(fā)表過增加患者數(shù)量或延長隨訪時間的相關(guān)研究，則納入最新的研究報道。

1.3 療效評價標準

主要療效標準：①總體生存時間（90Y微球栓塞治療開始到患者死亡或末次隨訪時間）；②90Y微球栓塞治療后腫瘤在影像學上的改變。次要療效標準：①不可切除的病灶在90Y微球栓塞治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐牟≡?；②并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 數(shù)據(jù)提取

1.4.1 數(shù)據(jù)提取 文獻質(zhì)量評價按照Atkins等推薦的 GRADE（Grading of Recommendation， Assessment，Development and Evaluation）方法，將文獻的質(zhì)量分為高、中、底和非常低4個等級。對納入的文章進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括作者、所在國家、研究時間、文章發(fā)表年月、病例數(shù)、患者性別和年齡、肝臟受累范圍、腫瘤負荷、接受其它治療方案情況、微球?qū)傩?、平均放射劑量、平均治療次?shù)、隨訪時間、總生存時間（OS）、疾病控制率（DCR）（3 個月后的治療反應(yīng)）、并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.2 主要分析指標的定義

1.4.2.1 OS：患者的 OS 為90Y 微球栓塞治療后直接或間接死于ICC的病例數(shù)，包括6個月，1、3、5年存活患者的數(shù)目。

1.4.2.2 腫瘤負荷：腫瘤負荷是指患者身上惡性組織的總和。腫瘤負荷變化是臨床評估腫瘤治療的重要指標，包括腫瘤體積改變（客觀反應(yīng)）和疾病進展2個方面。

腫瘤體積改變通?？梢杂糜跋駥W進行客觀評估，評估方法主要有：①實體腫瘤反應(yīng)評估標準（RECIST）；②改良實體腫瘤反應(yīng)評估標準（mRECIST）；③實體腫瘤正電子發(fā)射斷層掃描反應(yīng)評估標準［Positron Emission Tomogrphy Response Criteria in Solid Tumors（PERCIST）］；④WHO 標準［5］。上述各種方法的評價標準都采用以下等級：①完全緩解，即靶病灶完全消失；②部分緩解，即靶病灶最大直徑緩解的總和大于30%；③病灶穩(wěn)定，即靶病灶最大直徑緩解的總和小于30%，或腫塊增加小于20%；④疾病進展，即靶病灶最大直徑進展總和大于等于 20%，和/或非靶病灶出現(xiàn)新發(fā)病灶［6］。

DCR是指晚期或有轉(zhuǎn)移的患者在接受某種抗癌治療以后完全緩解率、部分緩解率及疾病穩(wěn)定率所占有的百分比［7］。疾病控制率可以衡量疾病在臨床上的進展，即本研究中接受90Y微球栓塞治療后ICC得到完全緩解率、部分緩解率及疾病穩(wěn)定率占所有接受90Y微球栓塞治療患者的百分數(shù)。

1.4.2.3 并發(fā)癥與不良反應(yīng)：并發(fā)癥是指90Y微球治療時發(fā)生非靶血管栓塞，和/或因放射性原因引起的組織或器官的放射性損傷，包括肝外組織或器官，如食管下段、胃腸道、肺的放射性炎癥、潰瘍等；也可以為正常肝臟組織損傷所致的放射性肝病。

不良反應(yīng)是指90Y微球治療后出現(xiàn)的非特異性臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查指標異常，包括乏力、厭食、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、腹瀉等臨床癥狀，以及肝功能指標異常。

1.4.3 分析方法 此研究由2名作者獨立完成文獻搜索并以統(tǒng)一標準分別建立數(shù)據(jù)庫，以確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性，第3名作者解決存在的分歧。DCR和OS以患者接受90Y微球治療之日開始計算。本研究無法進行meta分析，因所納入的文獻缺乏必要的條件。結(jié)果統(tǒng)計根據(jù)相關(guān)同類數(shù)據(jù)進行分析，分別計算各自的中位數(shù)值。

2 結(jié)果

文獻檢索共發(fā)現(xiàn)相關(guān)文獻238篇，之后進行人工核對與篩選，最后確認10篇文獻符合納入標準并為本研究的數(shù)據(jù)來源，其中包括5篇前瞻性研究［6，8-11］和 5 篇回顧性研究［12-16］。 被排除的 228 篇文獻，其中143篇內(nèi)容不符，74篇評價標準與納入標準不符，11篇為重復研究（圖1）。

圖1 文獻檢索、排除與納入流程圖

在納入的10篇文章中，4篇屬于Ⅱ級循證醫(yī)學等級，6篇屬于Ⅲ級循證醫(yī)學等級（表1）?？偣不颊邽?96例，其中男為161例，女135例，男占54.1%。加權(quán)后的平均年齡為62.5歲（年齡范圍，47～71歲）。中位隨訪時間為14.4個月（范圍，6～33個月）。所有296例患者均為手術(shù)無法切除的ICC。在進行90Y微球栓塞治療術(shù)前有1種或多種其它治療的患者共有 207 例（69.9%），未接受任何治療僅為 19 例（6.4%）；70例（23.7%）沒有明確報道是否有過其它治療。在207例術(shù)前接受過其他治療的患者當中，包括化療135 例/次（45.0%），手術(shù)治療 66 例/次（32%），射頻消融 12 例/次（6.0%），其他治療 24 例/次（12%）。納入的文獻中，2種微球產(chǎn)品（玻璃或樹脂）都用于治療ICC，但沒有進行兩者之間的對比性研究，個別甚至沒有說明使用何種微球。在納入的10篇文章中，有4項研究描述了詳細的治療次數(shù)和劑量，總共包括126例患者（42.6%）?；颊呓邮艿闹形粍┝繛?1.77 GBq，中位每例平均治療次數(shù)為 1.015次。表2為所有納入文獻中患者的基本信息。

在納入的10篇文章中有9篇提供了中位生存結(jié)果，總共包括的251例患者的中位生存時間為16.3 個月（范圍，6.8～23.7 個月）。 在 10 篇文章中，總共有8個研究，對242例患者進行了實體腫瘤的放射性影像評估，3個月疾病完全緩解率是5.8%，部分緩解率是29.0%，疾病穩(wěn)定率是53.1%，即疾病的控制率為87.9%。其余12.3%患者在90Y治療后出現(xiàn)腫瘤體積增大或擴散，即疾病進展（表3）。共有3篇文章報道了90Y微球治療后腫瘤降級，在總共95例患者中，18例（18.9%）腫瘤成功降級，其中17例進行了手術(shù)切除治療，1例進行了肝移植手術(shù)。

表4總結(jié)了納入文獻所報道的并發(fā)癥和不良反應(yīng)的類型和發(fā)病率。90Y微粒球放射栓塞治療相關(guān)的并發(fā)癥和不良反應(yīng)的發(fā)生情況在9篇文獻（275例研究對象）中有相應(yīng)的描述（表4）。最常見的并發(fā)癥為膽道和膽囊疾病35例（35/228，15.3%），腹水 21 例（21/242，8.7%），胸水 4 例（4/104，3.8%），放射性肝病 4 例（4/181，2.2%）和肺栓塞 1 例（1/185，0.5%），所有并發(fā)癥經(jīng)保守或相應(yīng)治療措施后緩解；常見的不良反應(yīng)是疲勞 111 例（111/197，56.3%），腹部疼痛 93 例（93/206，45.1%），惡心 59 例（59/183，32.2%），厭食 29 例（29/141，20.6%），嘔吐 16 例（16/113，14.2%）和發(fā)熱 13 例（13/102，12.7%）。

3 討論

ICC是致死率極高的肝內(nèi)膽管上皮惡性腫瘤，其自然病程的生存時間僅為 3～8個月［6，17］。 因早期ICC缺乏臨床癥狀，很多患者在確診時已無法進行手術(shù)切除治療。對于手術(shù)不可切除的ICC患者，治療目的主要針對延長生命，治療手段以緩解疾病進程為主。全身化療是傳統(tǒng)治療晚期ICC的方法，可以對生存期有一定的提高，但不超過 1 年［3，18-20］。 常規(guī)經(jīng)肝動脈化療（TACE）對于生存率的影響結(jié)果報道差別很大，多數(shù)從診斷到死亡的時間為9～12個月，與全身化療相似，但其化學毒性發(fā)生率較全身化療要低，前者約20%，后者達40%，且后者大多為3、4級的毒性反應(yīng)［21-22］。 近年來，局部消融也用于治療ICC，雖然不良反應(yīng)明顯減輕，但對生存率并無明顯的提高［18-19］。90Y放射性微球栓塞是一種較為新穎的治療手術(shù)不可切除ICC患者的手段，但目前關(guān)于90Y微球治療ICC的相關(guān)文獻非常有限，其療效和安全性都缺乏較為全面的了解。

表1 納入文章的等級和其它相關(guān)信息

表2 納入10篇文獻中296例患者的基本信息

表3 90Y微球治療后患者的生存期和腫瘤對放射栓塞治療后的反應(yīng)

表4 90Y微球治療后的不良反應(yīng)和并發(fā)癥

患者的總體生存期是評價任何一種新的腫瘤治療方法的最重要的指標。本研究顯示，從第1次接受90Y放射性微粒球治療開始計算，不可切除ICC患者的總體中位生存時間是16.3個月，較8個月不到的自然病程有明顯提高。需要說明的是，這個中位生存時間是從第1次接受90Y治療的時間點來計算生存期，因此并不包括過去治療失敗的生存期。所以，16.3個月的中位生存時間在很大程度上低估了90Y微球栓塞的效果。Saxena等［6］報道了25例患者從接受90Y開始的中位生存時間為9.3個月，如果從確診ICC之后開始計算，其中位生存期為20.4 個月，明顯高于自然病程。 Mouli等［10］研究發(fā)現(xiàn)，90Y微球栓塞治療后的生存期與很多因素有關(guān)。首先，ECOG的評分與生存有關(guān)，0、1和2級評分患者的中位生存時間分別為 14.3、7.2 和 9.9 個月。這個結(jié)果與 Saxena 等［6］和 Jia 等［16］的研究一致，即ECOG體能評分0級的患者，其生存率明顯高于其它級別的患者。Mouli等［10］研究還發(fā)現(xiàn)，病灶的數(shù)量、腫瘤在肝內(nèi)所在的位置、有無門脈癌栓、腫瘤的負荷，甚至之前是否接受全身化療對生存期都有顯著的影響。由于患者選擇和數(shù)據(jù)的偏移，本研究也存在高估90Y微粒球治療效果的可能。另外，由于本研究所納入的文獻并未行隨機化對照研究，因此難以確定采用90Y微球治療后患者的生存期是否真正較其它治療方法要高。

腫瘤對治療的反應(yīng)可以用影像學對其形態(tài)和大小的改變進行客觀的評估。在納入的所有文獻中，共有4種不同的方法用于評估腫瘤對治療的影像學改變（表3），雖然標準不同，但都可以對3個月治療后在影像上的反應(yīng)來進行量化統(tǒng)計分析。文獻數(shù)據(jù)顯示，各種治療對不可行手術(shù)切除的ICC的控制率有較大的差別。本分析結(jié)果顯示90Y放射性微粒球治療手術(shù)不可切除ICC患者的總體DCR為87.9%，其完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率和疾病進展率分別為5.8%、29.0%、53.1%和12.3%。結(jié)果與Valle等報道的化療Ⅲ期前瞻性臨床試驗相似，他們使用Cisplatin加Gemcitabine或單獨使用Gemcitabine，其疾病的控制率分別為81.4%（131/161）和 71.8%（102/142）［20］。 結(jié)果優(yōu)于 TACE 治療不可手術(shù)切除的ICC 3個月的控制率，TACE為79%（57%～100%）［23］。然而，盡管90Y 放射性微粒球治療不可行手術(shù)切除的ICC的控制率與全身化療和TACE相似，但需要指出的是，本研究中有69.9%患者是在其它治療失敗的情況下接受90Y放射性微粒球治療，而其中絕大部分的患者都接受了全身化療。

本研究對于不可切除的ICC，少數(shù)患者在采用90Y微球栓塞治療后成功地進行了手術(shù)切除病灶或肝臟移植。結(jié)果顯示，在有報道的95例患者中，其中有17例不可行手術(shù)切除的膽管癌患者在90Y微球栓塞治療后進行了手術(shù)切除，1例進行了肝移植治療。Edeline等［14］報道24例患者接受了90Y微球栓塞治療，他們發(fā)現(xiàn)單個且巨大的ICC在90Y微球栓塞治療后出現(xiàn)了壞死，其中11例在治療后成功地進行了手術(shù)切除，這是目前報道成功降級例數(shù)最多的研究。Mouli等［10］隊列研究還顯示，46例患者中有5例在行90Y微球治療后進行了手術(shù)切除，術(shù)后中位隨訪時間是2.5年，5例全部存活。盡管總的成功降級率還非常低，一旦成功進行手術(shù)切除，ICC患者的生存時間和生存質(zhì)量都有明顯提高。所以，90Y微球治療給晚期ICC患者帶來了新的希望。

大量文獻證實90Y微球栓塞是一個較為安全的治療方法，其并發(fā)癥與不良反應(yīng)都小于全身化療和TACE［24-25］。納入的 10 篇文獻中有 7 篇（表3）進行了詳細的報道。所有研究中并發(fā)癥包括膽道和膽囊的放射性損傷（15.3%），腹水（8.7%），胸腔積液（3.8%），消化道潰瘍（2.3%），放射性肝?。?.2%）和肺栓塞（0.5%）。腹水和胸腔積液可能與潛在的90Y放射性微球栓塞引起的放射性肝病有關(guān)，這些患者沒有出現(xiàn)膽道阻塞的征象，因而在臨床上沒有得到明確診斷。相比之下，這種并發(fā)癥在肝細胞肝癌患者中較為常見，因為這些患者大都有肝硬化基礎(chǔ)。大多患者有既往接受過大劑量全身化療病史，或再次行90Y微球放療栓塞治療病史，或操作人員的操作導致微球進入靶器官造成，因此更易出現(xiàn)微球栓塞引起的相關(guān)并發(fā)癥。降低90Y微球放療栓塞治療引起的有效方法是進行高度選擇性栓塞（radiation segmentectomy），即放射性肝段栓塞［26］，以最大程度降低90Y微球進入非腫瘤區(qū)域的肝組織。也有報道顯示，通過分次進行放射性栓塞的方法來降低放療栓塞后的肝臟損傷的風險，即減少每次的放療劑量和/或延長兩次微球栓塞的時間［27］。另外，如果病情需要進一步全身化療，必須在90Y微球栓塞治療后的2個月再進行，以減少對肝臟的毒性作用。肺栓塞的原因不明，可能與多種因素有關(guān)，并非與90Y微球直接進入肺動脈有關(guān)。90Y微球放療栓塞治療ICC的不良反應(yīng)與治療其它肝臟腫瘤的概率相近，但遠較化療的發(fā)生率低且程度輕。

本研究的局限之處包括，納入的10篇文章中有5篇是屬于回顧性隊列研究，這可能會帶來選擇偏倚，文章僅提供了有限的治療信息，隨訪和預(yù)后情況。同時，納入的研究質(zhì)量不同，缺乏標準化的結(jié)果，如90Y放射微球種類，放射劑量和隊列研究時間。此外，由于ICC的發(fā)病率本身較低，盡管納入了296例患者進行分析，但不能完全真實反映對手術(shù)不可切除且其它治療失敗的ICC患者這一特殊群體。同時，在所包括的人群中，患者的整體功能情況、腫瘤負荷和轉(zhuǎn)移、以及術(shù)前治療的方法等有很大的差別。最后，盡管搜索納入分析研究的文章經(jīng)過嚴格的篩選，仍然有遺漏文獻的可能。

本系統(tǒng)回顧分析結(jié)果顯示，90Y微球治療手術(shù)不可切除且其它治療失敗的ICC患者的中位生存期為16.3個月，明顯高于自然病程的生存期。盡管這個結(jié)果與全身化療及TACE治療后的生存期相似，但很多患者是在化療和其它治療失敗以后接受90Y微球栓塞治療的，因而在很大程度上低估了90Y微球栓塞的總生存期。90Y微球治療以后，近90%患者在3個月時顯示疾病得到了控制，其中部分患者腫瘤降級，并獲得了手術(shù)切除機會。90Y微球栓塞的并發(fā)癥少、不良反應(yīng)輕，大多不需要進行特殊處理，因而其安全性較高。90Y微球栓塞治療是一種很有希望成為治療手術(shù)不可切除且其它治療方法失敗的ICC患者的新的方法，但其有效性還需要做進一步的研究，尤其是需要與其它方法進行隨機化對照研究。