晚期卵巢癌中間型瘤體減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療對比單純中間型瘤體減滅術(shù)研究解讀

本期分享的是發(fā)表在New England Journal of Medicine（NEJM）上的關(guān)于卵巢癌腹腔熱灌注化療的文獻(xiàn)［1］。卵巢癌是婦科致死率最高的惡性腫瘤，其主要特點是多數(shù)患者就診時已處于侵襲轉(zhuǎn)移的晚期階段，預(yù)后往往也非常差。目前，卵巢癌的治療原則以手術(shù)治療為主，早期行全面的分期手術(shù)，晚期行徹底的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。對于經(jīng)過評估，估測初次手術(shù)無法達(dá)到滿意瘤體減滅效果的患者，則可選擇3個療程的新輔助化療后，再行IDS。

1 背景

該文章入組的患者均為Ⅲ期卵巢癌患者，術(shù)前接受3個療程的新輔助化療（IV TC方案），再行中間型瘤體減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS），術(shù)后再輔以3個療程的化療（IV TC方案），滿意瘤體減滅率達(dá)到98%。

卵巢癌化療的給藥途徑有靜脈或腹腔給藥。目前。多個臨床試驗證實腹腔聯(lián)合靜脈的給藥方式其療效優(yōu)于單純靜脈給藥，如GOG114和GOG172、OV21試驗等。2006年發(fā)表在NEJM上的GOG172試驗證實靜脈聯(lián)合腹腔化療較單純靜脈化療，其總生存期（overall survival，OS）延長了16個月。2015年，JCO的一篇文獻(xiàn)，更新分析了GOG114和GOG172兩項隨機對照研究：在隨訪了約10年左右的時間（GOG114隨訪13.8年；GOG172隨訪9.7年），證實靜脈聯(lián)合腹腔化療組較靜脈化療組仍有明顯的生存獲益，且隨著腹腔化療療程的增加，生存獲益也逐漸增加。2018年發(fā)表在Annals Oncology雜志上的OV21試驗證實，腹腔聯(lián)合靜脈化療較靜脈化療組其9個月疾病進(jìn)展率明顯下降。雖然，腹腔化療能延長患者的OS，但也有其劣勢如不良反應(yīng)增加、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率增加、給藥不便等。因此，研究者也在不斷地尋找新的方法。例如，在手術(shù)結(jié)束時給予腹腔化療既能保留腹腔化療的優(yōu)勢，又能明顯減少其劣勢（如導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥）。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是指在精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔的基礎(chǔ)上給予腹腔化療。本篇NEJM文獻(xiàn)所用的方法就是在IDS中給予HIPEC。HIPEC的優(yōu)勢包括增加化療藥物的局部濃度、增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性、誘導(dǎo)凋亡、抑制腫瘤血管生成以及熱效應(yīng)對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用。其實，腹腔熱灌注化療最初主要是用于腹膜假黏液性瘤、結(jié)腸癌等，后來逐漸應(yīng)用于卵巢癌等婦科腫瘤。國內(nèi)在2017年也達(dá)成了婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療的專家共識。

2 研究設(shè)計

該文獻(xiàn)的主要研究目的是在接受新輔助治療的Ⅲ期卵巢癌患者中，探索IDS聯(lián)合HIPEC與單純IDS相比，是否會改善患者的預(yù)后。主要研究終點為無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS），在意向性分析（intention-to-treat，ITT）集分析中，IDS聯(lián)合HIPEC組為122例患者，單純IDS組為123例患者；安全性分析中，IDS聯(lián)合HIPEC組為118例患者，單純性IDS組為122例患者。

3 統(tǒng)計設(shè)計

3.1 最小化分層隨機將受試者以較高的概率分配至能夠縮小組間差異的組別，以控制組間均衡分布

臨床試驗設(shè)計的四大原則是“隨機、對照、盲法、重復(fù)”，研究者尤其需要注意隨機分組方法的操作。此試驗隨機分組的時間點是在術(shù)中，當(dāng)達(dá)到完全或理想的細(xì)胞減滅后，才隨機給予HIPEC，但是在8個中心中，有兩個中心的時間點是在術(shù)前，術(shù)前腹腔鏡判斷是否能達(dá)到完全或理想的細(xì)胞減滅。那么問題是，術(shù)前通過的判斷并不能完全代表術(shù)中的情況，這種隨機是否會導(dǎo)致這兩個中心事先已經(jīng)分組的患者完全切除率增高？可能一些本來達(dá)不到完全切除條件的患者，也入組而導(dǎo)致暴露在不必要的處理中，這是否涉及倫理學(xué)的問題呢？

此研究使用了最小化分層隨機，分層因素包括：先前是否接受過手術(shù)（是或否）、切除部位涉及臟器數(shù)目（0～5和6～8）、之前接受手術(shù)的醫(yī)院或中心。

最小化分層隨機是指每增加1例新的受試者都計算一下各組影響因素分布的不均衡性，然后以不同的概率決定該受試者的組別，以保證影響因素分布的不均衡性達(dá)到最小。

最小化法確定新病例的分組時應(yīng)兼顧以下3個方面：① 影響因素在各組間的差別；② 各治療組已有病例數(shù)；③ 新病例分配到目標(biāo)組的概率。

在隨機化分組過程中，第1例受試者采用完全隨機化分組，隨后入組的受試者采用最小化法。組間不均衡性的大小一般采用全距或方差來衡量。例如表1中已入組的16例患者進(jìn)行隨機分組，之后每增加1例新的受試者都計算一下各組影響因素分布的不均衡性，然后以不同的概率決定該受試者的組別，注意避免任何入組錯誤影響后面的入組。

3.2 樣本量

該研究的樣本量是比較常規(guī)的計算，預(yù)期試驗組和對照組的主要研究終點中位RFS分別是27個月和18個月，HR=0.67。在招募3年隨訪2年的情況下需要245例樣本，達(dá)到事件數(shù)是192例。并在樣本量達(dá)到一半時預(yù)設(shè)了期中分析，此期中分析的目的只是預(yù)估數(shù)據(jù)趨勢，并不是基于中期分析結(jié)果做提前的優(yōu)效終止或者劣效終止。正是出于期中分析的這個目的，所以研究者并沒有在期中分析上過多地去消耗檢驗水準(zhǔn)（Alpha=0.002），而是把更多的檢驗水準(zhǔn)留在了最后的一次統(tǒng)計分析當(dāng)中（圖1）。

圖 1 樣本量計算Tab. 1 Sample calculation

3.3 分層分析有利于提高檢驗效能

ICH E9中明確規(guī)定分層隨機雖然已經(jīng)控制了可能對結(jié)局產(chǎn)生影響的因素在組間均衡分布，但仍要求在分析的時候做分層分析或調(diào)整。因為即使隨機時設(shè)置了分層，在樣本量較小的研究中也不能保證分層因素在組間完全均勻分布，如果在分析時不矯正，則會使誤差項增大。此試驗采用ITT集進(jìn)行主要分析，對主要研究終點RFS以及次要研究終點OS均采用分層分析，最后得到的結(jié)果是在Ⅲ期上皮性卵巢癌患者中，手術(shù)聯(lián)合HIPEC組比手術(shù)組獲得了更長的RFS和OS。有分層因素時，建議臨床研究者盡可能采用分層分析，能更好地減小誤差項，提高檢驗效能。

4 結(jié)果

表2詳細(xì)列出了兩組患者的基本信息，其基本是一致的。兩組患者滿意瘤體減滅率均在98%以上。

中位RFS（圖2）：IDS聯(lián)合HIPEC組較單純IDS組延長了3.5個月；中位OS（圖3）：IDS聯(lián)合HIPEC組較單純IDS組延長了近12.0個月。

各亞組分析也提示IDS聯(lián)合HIPEC組較單純IDS獲得了生存獲益（圖4）。

而在不良反應(yīng)方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表 2 兩組患者的基線特征及手術(shù)相關(guān)信息Tab. 2 Demographic and baseline disease characteristics and surgery information

圖 2 RFS曲線Fig. 2 Relapse-free survival curves

圖 3 OS曲線Fig. 2 Overall survival curves

圖 3 亞組分析圖Fig. 3 Prespecified subgroup analysis of recurrence-free survival

表 3 安全性分析Tab. 3 Adverse events from randomization to 6 weeks after completion of last cycle of chemotherapy［n(%)］

5 討論

該項研究的前期證據(jù)非常有限。之前第一項關(guān)于HIPEC的隨機對照研究來源于希臘［2］，但該研究的質(zhì)量卻不高［3］：① 研究沒有倫理備案和臨床注冊（一項極具侵襲性操作的前瞻性隨機對照研究）。② 隨機流程模糊不清。③ 沒有按照正式流程（CONSORT）報告結(jié)果。④ 方案無主要研究終點定義，OS起點是從隨機開始，診斷開始，還是手術(shù)開始？⑤ 樣本量計算依據(jù)（納入120例的依據(jù)），結(jié)論的得出有多大把握度不得而知。⑥ 研究的方法學(xué)和統(tǒng)計學(xué)語焉不詳，非常簡略。⑦ 文章結(jié)尾總結(jié)“patient outcomes in terms of survival and recurrence”，但全文沒有任何有關(guān)PFS的數(shù)據(jù)。根據(jù)第一作者在其他場合報道過此臨床試驗的PFS，結(jié)果是兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HIPEC組 vs 對照組為11.5個月vs 11.8個月）。問題是，沒有差異的PFS是如何轉(zhuǎn)化為OS巨大獲益的？⑧ 沒有展示兩組術(shù)后系統(tǒng)治療的數(shù)據(jù)，不排除兩組差異來自后續(xù)的治療。⑨ 對于一項Ⅲ期臨床研究，無安全性（術(shù)后合并癥和死亡率）相關(guān)內(nèi)容。⑩ 對鉑類耐藥和敏感的亞組分析，不僅沒有明確統(tǒng)計方法，鉑類耐藥的患者長期生存率超過70%，而既往報道這部分患者低于15%，是否鉑類敏感的定義不同？

所以可能本研究才是第一個真正意義上的卵巢癌腹腔熱灌注隨機對照研究。

本研究無論PFS還是OS都顯示HIPEC有顯著獲益，但腹腔熱灌注化療主要影響因素（鉑類化療藥物大劑量使用、腹膜內(nèi)的給藥方式以及高溫條件）對研究的影響并不明確。

其次，HIPEC表面上僅僅是手術(shù)時間（對照組3.2 h，HIPEC組5.7 h）以及住院時間（對照組8 d，HIPEC組10 d）的延長，在中國更會涉及經(jīng)濟學(xué)因素以及醫(yī)療資源分配的問題。此外，雖然HIPEC療效好，但是會帶來更多的結(jié)腸、回腸造口術(shù)，造成患者生活質(zhì)量下降，尚需衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)進(jìn)一步評價。

再次，該項試驗終點指標(biāo)無論RFS（10.7個月 vs 14.2個月）還是OS（33.9個月vs 45.7個月）均比NEJM發(fā)表的最佳腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后對比腹腔內(nèi)化療和靜脈化療的研究結(jié)果差（PFS：18.3個月vs 23.8個月；OS：49.7個月vs 65.6個月），這提示以后的HIPEC試驗設(shè)計應(yīng)該關(guān)注適合的亞組人群，將只進(jìn)行腹腔化療就有很好預(yù)后的人群排除掉。

最后，這項研究是在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)背景下評論HIPEC，療效很大程度上會受手術(shù)醫(yī)師水平和中心級別的影響，如何推廣到其他條件和中心，此項試驗并未給出更多有用的信息。