局部進展期胃癌術(shù)前化療與術(shù)前放化療的對比研究

劉曉文，龍子雯，蔡 宏，章 真，王亞農(nóng)

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胃外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

胃癌是常見的惡性腫瘤。胃癌的發(fā)病率位于所有腫瘤的第6位，病死率位于第4位［1］。胃癌對人類的生存和健康造成重大威脅。

手術(shù)是胃癌的主要治療手段，經(jīng)手術(shù)治療后，大部分的胃癌患者可以獲得較好的預后，特別是隨著標準的D2根治術(shù)的推廣，胃癌的預后得到了較大的改善。然而，除日本、韓國等少數(shù)國家外，胃癌的早期診斷仍然是個問題，大多數(shù)的患者就診時為中晚期，失去了根治性手術(shù)切除的機會，導致預后較差。術(shù)前治療能使腫瘤降期，從而提高R0手術(shù)切除率，最終改善預后。目前，術(shù)前治療主要包括術(shù)前化療及術(shù)前放化療。已有研究結(jié)果表明，術(shù)前化療能使胃癌病灶縮小，腫瘤降期，增加胃癌R0手術(shù)切除率的機會，從而延長患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量［2］。多項研究結(jié)果顯示，術(shù)前誘導化療繼以放化療的方法，可以增加胃癌患者的病理學緩解率，間接延長患者的生存期［3-6］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌治療指南指出，對于局部進展期胃癌患者，術(shù)前化療或術(shù)前放化療都是可選擇的治療方法。但是，這也給臨床醫(yī)師造成了一定的困惑，對于局部進展期胃癌患者，到底應(yīng)該選擇哪一種術(shù)前治療并不明朗。近期發(fā)表的一項Ⅲ期臨床試驗試圖去解決這一問題，這項研究對比了術(shù)前化療和同步放化療在局部晚期胃食管結(jié)合部腺癌患者中的價值，但因入組緩慢而提前關(guān)閉，因而無法最終評估化療與放化療在胃癌術(shù)前治療中的優(yōu)劣［6］。

在過去的數(shù)年中，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胃外科進行了兩項胃癌術(shù)前治療的Ⅱ期臨床試驗，一項是術(shù)前化療在局部進展期胃癌中的作用，本研究定義為術(shù)前化療組；另一項是術(shù)前放化療在局部進展期胃癌中的作用，本研究定義為術(shù)前放化療組。本研究的目的是，通過對比兩項臨床試驗的患者，來初步判斷術(shù)前化療與術(shù)前放化療在局部進展期胃癌中的優(yōu)劣。

1 資料和方法

1.1 入選標準及排除標準

術(shù)前分期為ⅢB和ⅢC期［根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）第7版胃癌分期］的局部進展期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。主要入選標準包括：18歲以上（含18歲），70歲以下（含70歲），性別不限；治療前經(jīng)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院兩名外科醫(yī)師獨立評估認為，邊界可切除；患者體力狀況根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分功能狀態(tài)0～1分；患者具有可測量病灶。主要排除標準包括：① 重要臟器功能衰竭者（肝、腎或充血性心力衰竭）；② 無法控制的內(nèi)科疾病；③ 腹腔種植、遠處臟器轉(zhuǎn)移或遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩項Ⅱ期臨床試驗經(jīng)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的倫理委員會批準，所有的患者都簽署了知情同意書。

1.2 術(shù)前治療

1.2.1 術(shù)前化療組

術(shù)前化療的方案為EOF（表柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶）：表柔比星50 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，靜脈滴注48 h，每3周重復1次，共行2～4個周期。

1.2.2 術(shù)前放化療組

術(shù)前放化療組的患者，先接受1個周期的SOX［替吉奧（S-1）+奧沙利鉑］方案化療，然后行放化療，放化療結(jié)束后再行1個周期SOX方案化療。具體劑量及給藥方法為：每3周為1個周期，每個周期的第1天，每日靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2；同時第1天開始口服S-1，每日80 mg/m2，分2次口服，連續(xù)給藥2周，休息1周。術(shù)前化療結(jié)束后休息2周，開始行放化療。每周放療：1.8 Gy×5 d，共5周，共45 Gy；同期化療：S-1與放療同步，周一至周五，每日60 mg/m2，每天2次，共5周。術(shù)前放化療結(jié)束后休息2周，開始另一周期SOX方案化療。具體劑量及給藥方法為：每3周為1個周期，第1天靜脈注射奧沙利鉑每日130 mg/m2；同時第1天開始口服S-1，每日60 mg/m2，分2次口服，連續(xù)給藥2周，休息1周。

1.3 臨床反應(yīng)評估

術(shù)前化療結(jié)束2周行腹部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、超聲胃鏡檢查判斷腫瘤反應(yīng)性，判斷標準為實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），并規(guī)定病灶完全退縮（complete remission，CR）和病灶部分退縮（partial remission，PR）的患者為反應(yīng)組，病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）和病灶進展（progressive disease，PD）的患者為無反應(yīng)組。術(shù)前治療后的病灶是否可切除，根據(jù)2名外科醫(yī)師結(jié)合療效的判斷來決定。評估后的患者分成兩組，即可切除組和不可切除組?？汕谐M：腫瘤可切除，則行手術(shù)切除術(shù)。不可切除組：改其他方案行姑息性化療。腫瘤臨床療效根據(jù)RECIST 1.1評估。

腫瘤的病理療效分為兩種情況，具體為：腫瘤完全緩解，即未見腫瘤細胞；腫瘤大部分緩解，即小于10%腫瘤細胞殘留。

1.4 術(shù)前治療后手術(shù)

1.4.1 術(shù)前化療組

術(shù)前化療結(jié)束后3～4周行手術(shù)治療，推薦的手術(shù)方式為胃癌D2根治術(shù)。根據(jù)腫瘤的部位決定切除范圍，具體為：胃竇部行遠端胃大部分切除；食管胃結(jié)合部或胃體行近端胃或全胃切除。

1.4.2 術(shù)前放化療組

術(shù)前放化療結(jié)束后6～8周進行手術(shù)治療。具體的手術(shù)方式參照術(shù)前化療組。

1.5 術(shù)后輔助化療

1.5.1 術(shù)前化療組

按照術(shù)前化療的方案行2～4個周期的輔助化療，方案為EOF：表多柔比星 50 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，靜脈滴注48 h，每3周重復1次。

1.5.2 術(shù)前放化療組

按照術(shù)前化療的SOX方案行4個周期輔助化療，然后單藥口服S-1滿術(shù)后1年。具體劑量及給藥方法為：每3周為1個周期，第1天靜脈注射奧沙利鉑每日130 mg/m2；同時第1天開始口服S-1治療，每日60 mg/m2，分2次口服，連續(xù)給藥2周，休息1周。S-1，每日60 mg/m2，每天2次，服用14 d，休息7 d。

1.6 患者隨訪

術(shù)后每3個月進行1次隨訪至2年，然后半年隨訪1次至5年，5年后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容如下：病史和體格檢查；肝腎功能；腫瘤指標；腹部、胸部和盆腔CT；胃鏡。

1.7 不良反應(yīng)評價

急性不良反應(yīng)評價根據(jù)美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）第3版常規(guī)毒性標準判定。

1.8 統(tǒng)計學處理

通過χ2檢驗、Fisher精確檢驗及t檢驗比較術(shù)前化療組和術(shù)前放化療組在性別、年齡、臨床病理特征、療效及毒性反應(yīng)之間的差異；總生存期為從開始化療到死亡或最后隨訪日期之間的時間；通過log-rank檢驗比較術(shù)前化療與術(shù)前放化療組間的預后差異。采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的基線參數(shù)比較

化療組有30例患者入組，完成了所有的術(shù)前化療，都可評估。放化療組有40例胃癌患者入組，其中36例（90%）患者可評估。比較了兩組間的基線參數(shù)，如性別、年齡、ECOG評分、臨床T分期、臨床N分期及腫瘤部位。結(jié)果顯示，這些參數(shù)在化療組及放化療組間差異均無統(tǒng)計學上的顯著性意義（表1），保證了兩組間療效及毒性反應(yīng)的可比性。

表 1 化療組與放化療組間的基線參數(shù)比較Tab. 1 Patients’ characteristics between radiochemotherapy group and chemotherapy group

2.2 兩組間術(shù)前治療的療效比較

按照RECIST 1.1實體腫瘤療效反應(yīng)的評價標準進行療效評估?；熃MCR為3.3%（1/30），PR為26.7%（8/30），SD為46.7%（14/30），PD為23.3%（7/30），臨床總有效率（CR+PR）為30.0%（9/30）；放化療組CR為8.3%（3/36），PR為33.4%（12/36），SD為44.4%（16/36），PD為13.9%（5/36），臨床總有效率（CR+PR）為41.7%（15/36）。兩組間的臨床有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

化療組中無病理完全緩解（0級）的患者，病理大部分緩解率（1級）為23.3%（7/30），總的病理有效率為23.3%（7/30）；放化療組中病理完全緩解率（0級）的患者為13.9%（5/36），病理大部分緩解率（1級）為36.1%（13/36），總的病理有效率為50.0%（18/36）。對比結(jié)果顯示，放化療組的病理有效率高于化療組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組間術(shù)前治療相關(guān)毒性比較

比較了兩組間的急性毒性反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)放化療組在白細胞減少、血小板降低及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高方面的不良反應(yīng)顯著，而中性粒細胞較少、尿素氮升高、肌酐及胃腸道反應(yīng)在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.4 R0手術(shù)切除率比較

化療組中20例患者接受了胃癌切除手術(shù)，其中14例患者接受了根治性的胃癌手術(shù)，R0手術(shù)切除率為46.7%（14/30）。放化療組中33例患者進行了進一步的手術(shù)探查，25例患者接受了胃癌切除手術(shù)，其中24例患者接受了根治性的胃癌手術(shù)，R0手術(shù)切除率達66.7%（24/36）。對比兩組間的R0手術(shù)切除率，結(jié)果顯示，兩組間的R0手術(shù)切除率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 手術(shù)并發(fā)癥比較

化療組中，1例患者發(fā)生術(shù)后急性出血，無切口感染發(fā)生。放化療組中，1例患者發(fā)生肺炎，1例發(fā)生腹腔感染，無切口感染發(fā)生。兩組均無手術(shù)相關(guān)的死亡發(fā)生。

表 2 患者急性不良反應(yīng)的比較Tab. 2 Acute toxicities in patients

2.6 其他病理參數(shù)比較

化療組中20例患者行手術(shù)切除，共清掃淋巴結(jié)434枚，平均22枚。放化療組中25例患者行手術(shù)切除，共清掃淋巴結(jié)389枚，平均16枚。對比兩組間的淋巴結(jié)清掃數(shù)目，結(jié)果顯示放化療組的清掃數(shù)目少于化療組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組間在脈管癌栓及神經(jīng)侵犯方面差異無統(tǒng)計學意義（表3）。 化療組中，術(shù)后ypT0有5例，ypT1有3例，ypT2有2例，ypT3有9例，ypT4有6例；ypN0有12例，ypN1有11例，ypN3有2例。放化療組，ypT1有2例，ypT2有1例，ypT3有3例，ypT4有14例；ypN0有4例，ypN1有3例，ypN2有3例，ypN3有10例。

表 3 放化療組與化療組間的病理特征比較Tab. 3 Comparison of clinicopathologic characteristics between radiochemotherapy group and chemotherapy group

2.7 隨訪結(jié)果

從治療的第1天開始計算隨訪時間，截至2016年8月30日。化療組患者3年總生存率為20%，放化療組患者的3年總生存率為41%，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。具體的生存曲線見圖1。

圖 1 化療組和放化療組患者的生存曲線比較Fig. 1 Comparison of survival curves between chemotherapy group and radiochemotherapy group

3 討 論

胃癌NCCN指南建議，對于局部進展期胃癌患者，可采取術(shù)前治療后再行根治性手術(shù)的治療策略。術(shù)前治療包括術(shù)前化療和術(shù)前放化療，有大量研究結(jié)果證實了這兩種治療手段在局部晚期胃食管結(jié)合部腫瘤中的價值［2,7-9］。在MAGIC試驗中［2］，503例可切除胃癌患者被隨機分為兩組：一組術(shù)前、術(shù)后分別接受3個周期的表柔比星+順鉑+5-FU（ECF）方案化療，另一組單純手術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期化療可以使5年生存率提高13%。一項以前發(fā)表的MRC試驗［10］也得出了圍手術(shù)期化療可以改善食管癌預后的結(jié)果。一項來自French Intergroup的臨床試驗［11］，進一步確定了圍手術(shù)期化療在食管胃結(jié)合部腫瘤中的地位，這項試驗的結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組的5年生存率顯著高于單純手術(shù)組。除了預后方面的改善，也可以看到術(shù)前化療有顯著的降期效應(yīng)。這些研究結(jié)果同時表明，盡管大部分患者可以耐受術(shù)前化療，但少于一半的患者能完成術(shù)后化療。在歐美國家，術(shù)后輔助化療的地位還不確定，因此也有學者指出，圍手術(shù)期化療的效果主要是取決于術(shù)前化療階段。

進展期胃癌患者術(shù)后有相當一部分會復發(fā)，局部區(qū)域復發(fā)最常見，主要表現(xiàn)為瘤床、吻合口以及區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)，其次為腹腔種植轉(zhuǎn)移，而遠處轉(zhuǎn)移相對較少。因此，對于局部進展期胃癌患者，術(shù)后應(yīng)該以減少局部復發(fā)為重點。局部高復發(fā)率提示需要把放療加入術(shù)前治療中。1998年，Zhang等［12］對370例賁門癌患者進行了關(guān)于術(shù)前放療的隨機試驗，研究結(jié)果顯示，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)組與手術(shù)組相比，5年總生存率提高（30.1% vs 19.8%，P=0.009 4），且局部病灶得以更好控制，結(jié)果表明，術(shù)前放療可延長賁門癌患者生存期。然而，單純的術(shù)前放射治療，無法控制遠處轉(zhuǎn)移。如果加入同期化療，則既可增加放療的敏感性，提高局部控制和緩解率，也可以降低遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。最近的幾項研究結(jié)果顯示，術(shù)前誘導化療繼以化放療可以獲得病理學明顯緩解，使患者的生存期延長［3-6］。在最近的一項Ⅲ期臨床研究中，Stahl等［6］在119例局部晚期胃食管結(jié)合部腺癌患者中比較了術(shù)前化療和同步放化療的效果，結(jié)果顯示，放化療組的患者病理完全緩解率（15.6% vs 2.0%）和淋巴結(jié)陰性率（64.4% vs 37.7%）的比例較化療組顯著增高。然而，由于入組緩慢，此臨床試驗被提前關(guān)閉，所以無法提供術(shù)前化療和術(shù)前放化療孰優(yōu)孰劣的證據(jù)。

在我們的前期工作中，針對局部進展期胃癌患者，進行了兩項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，一項是術(shù)前化療，另一項為術(shù)前放化療。兩項臨床試驗并非同期開展，化療方案的選擇上也有一定差異，但入組患者都是局部進展期的，臨床病期相同，且兩組患者在基本臨床特征方面差異無統(tǒng)計學意義，保證了研究結(jié)果的可比性。通過這兩項試驗的對比，可以初步判斷術(shù)前化療及術(shù)前放化療在局部晚期胃癌中的優(yōu)劣，從而為進一步展開Ⅲ期隨機對照臨床試驗奠定基礎(chǔ)。放化療組患者臨床有效率（CR+PR）為41.7%，化療組的臨床有效率（CR+PR）為30.0%，兩組間的臨床有效率差異無統(tǒng)計學意義。但是，在放化療組中有3例患者為CR，而化療組無CR，反映了在局部治療效果上放化療可能優(yōu)于化療，但需要擴大樣本驗證。本研究比較了兩組間的急性不良反應(yīng)，放化療組在白細胞減少、血小板降低及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高方面的不良反應(yīng)顯著，說明放化療的急性不良反應(yīng)更嚴重，但這些不良反應(yīng)以Ⅰ度或Ⅱ度為主，對癥處理可以糾正，不會造成嚴重的后果，更不會影響治療。放化療組R0手術(shù)切除率達66.7%，化療組的R0手術(shù)切除率為46.7%，兩者間差異無統(tǒng)計學意義，但這可能與樣本量小有關(guān)。Stahl等［6］等發(fā)起的一項Ⅲ期對照研究，也沒有發(fā)現(xiàn)放化療組與化療組間在根治性手術(shù)方面差異有統(tǒng)計學意義。本研究發(fā)現(xiàn)，放化療組的病理有效率高于化療組，這與文獻報道的一致，多項研究表明放化療組有更高的病理完全緩解率［3-6］。傳統(tǒng)的觀點認為，經(jīng)過術(shù)前治療的胃癌患者，術(shù)后淋巴結(jié)的檢出率會降低，可能與術(shù)前化療使淋巴結(jié)纖維化等改變有關(guān)，但目前尚無直接的證據(jù)來支持這一觀點。在我們的臨床試驗中，放化療組的根治性手術(shù)的比率高于化療組，但是最終的淋巴結(jié)檢出率卻明顯低于化療組，這說明術(shù)前放化療確實可以降低術(shù)后淋巴結(jié)的檢出率。生存比較發(fā)現(xiàn)，化療組患者3年總生存率為20%，放化療組患者3年總生存率為41%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。結(jié)果表明，放化療可以顯著改善局部進展期胃癌患者的預后，當然仍需要Ⅲ期臨床試驗來驗證這一結(jié)果。

總之，通過本研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前化療相比，術(shù)前放化療能提高病理有效率，改善預后；同時并不會導致嚴重的不良反應(yīng)。