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    早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療Ⅱ期臨床研究
    ——中期安全性及有效性分析

    2018-11-19 06:04:58羅菊銳陳星星楊昭志馬金利邵志敏郭小毛俞曉立
    中國(guó)癌癥雜志 2018年10期
    關(guān)鍵詞:保乳乳腺局部

    羅菊銳,陳星星,楊昭志,張 麗,馬金利,梅 欣,邵志敏,郭小毛,俞曉立

    1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032;

    2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032

    乳腺癌保乳術(shù)后全乳放療是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。當(dāng)前,保乳術(shù)后常規(guī)放療模式為50 Gy/25次,總療程5~6周。早期乳腺癌全乳大分割放療的三項(xiàng)重要Ⅲ期臨床研究START A、B以及加拿大研究,隨訪10年以上結(jié)果證實(shí)全乳大分割放療對(duì)比常規(guī)全乳放療,有相似的局部區(qū)域控制率和生存率,與常規(guī)分割相比,大分割有更好的美容效果[2-3]。鑒于上述研究,美國(guó)腫瘤放射治療腫瘤學(xué)會(huì)(American Society for Therapeutic Radiology and Oncology,ASTRO)2011年指南推薦年齡≥50歲、病理分期為pT1-2N0、不接受全身化療、放療的劑量學(xué)達(dá)中心軸平面±7%的人群可接受全乳大分割放療[4]。2018年指南更新則將人群擴(kuò)展至任何年齡、任何分期、任何化療方案[5],并指出除臨床研究外,推薦全乳放療后序貫瘤床加量。因此對(duì)于大分割放療同期瘤床加量,目前仍存在爭(zhēng)議。本研究擬在中國(guó)人群中探討早期乳腺癌保乳手術(shù)后全乳大分割放療同期瘤床加量的安全性、局部美容效果以及疾病控制的有效性。

    1 資料和方法

    1.1 臨床資料

    本研究為單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn),通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批(倫理批件編號(hào):1406136-Exp1),并完成臨床試驗(yàn)注冊(cè),ClinicalTrail.gov ID: NCT02617043。

    入組標(biāo)準(zhǔn):① 女性,年齡≥18歲;② 術(shù)前未接受新輔助治療;③術(shù)前影像學(xué)檢查證實(shí)為單發(fā)腫塊;④ 接受保乳手術(shù),切緣陰性;⑤ 術(shù)后病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌,病理分期為pT1-2N0M0;⑥ 瘤床可勾畫(huà);⑦ 既往無(wú)乳腺癌或其他腫瘤病史;⑧ 無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病史;⑨ 卡氏體能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status,KPS)≥70。排除標(biāo)準(zhǔn):① 前哨淋巴結(jié)孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移;② 術(shù)前或放療前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可疑鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)或其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③雙乳癌或既往對(duì)側(cè)乳腺癌;④ 接受假體或自體重建術(shù);⑤ 既往其他部位惡性腫瘤病史或放療史;⑥ 目前存在活動(dòng)性感染;⑦ 合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病或預(yù)計(jì)生存期小于6個(gè)月;⑧ KPS<70分;⑨ 妊娠或哺乳期乳腺癌。

    1.2 治療

    1.2.1 輔助化療

    依據(jù)術(shù)后病理特點(diǎn)及化療指征,患者于手術(shù)后4周內(nèi)接受輔助化療,方案包括蒽環(huán)、紫杉及鉑類(lèi)等藥物。

    1.2.2 輔助放療

    患者取仰臥位,乳腺托架固定體位,使用大孔徑定位CT掃描,掃描范圍上界包括完整的環(huán)狀軟骨,下界至患側(cè)乳房皺褶下2 cm,層厚為5 mm。臨床靶體積(clinical tumor volume,CTV)為全乳腺范圍,包括CT上可見(jiàn)的腺體,并參考患者的乳腺皺褶邊界,計(jì)劃靶體積(palnned target volume,PTV)為CTV外擴(kuò)5 cm。本研究可選用適型調(diào)強(qiáng)放療(intensitymodulated radiation therapy,IMRT)和容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)(volumetric intensity-modulated arc therapy,VMAT)。處方劑量為全乳PTV 40 Gy/15次/3周,同期瘤床加量至48 Gy/15次/3周。

    1.3 急性不良反應(yīng)及美容效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

    放療開(kāi)始至放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi),進(jìn)行放療急性不良反應(yīng)評(píng)估,采用常見(jiàn)不良事件用語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.03版(Common Terminology Criteria for Adverse Events V4.03,CTCAE V4.03)進(jìn)行分級(jí)。放射性肺炎參考腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)/歐洲癌癥研究治療組織(European Organzation for Research and Treatment of Cancer,EORTC)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。放療結(jié)束后6個(gè)月及之后的每年進(jìn)行美容效果評(píng)估,評(píng)估采用EORTC美容效果評(píng)估系統(tǒng)[6]的4分法:極好、好、一般、差。

    1.4 隨訪

    治療開(kāi)始至結(jié)束后3個(gè)月持續(xù)隨訪評(píng)估急性不良反應(yīng),后續(xù)每3個(gè)月隨訪1次,2年后每半年隨訪1次直至死亡或失訪。隨訪時(shí)間為手術(shù)時(shí)間至事件發(fā)生或末次隨訪時(shí)間。局部區(qū)域復(fù)發(fā)定義為同側(cè)乳房、腋窩、鎖骨區(qū)或內(nèi)乳區(qū)疾病復(fù)發(fā),除上述部位外其他任何部位疾病復(fù)發(fā)均定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    本研究采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)所有率進(jìn)行直接計(jì)算。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 患者情況及治療情況

    自2015年1月—2016年8月,共入組358例患者,全乳大分割同期瘤床加量放療總療程中位時(shí)間為20 d(17~28 d),明顯少于常規(guī)分割的5~6周時(shí)間。患者的基本信息及治療情況見(jiàn)表1、2。

    2.2 急性不良反應(yīng)及美容效果

    放療期間及放療后3個(gè)月內(nèi),53.6%和8.1%的患者出現(xiàn)Ⅰ~Ⅱ度的放射性皮炎,主要表現(xiàn)為放療區(qū)紅斑(38.8%)以及放療后干性脫皮(41.3%)(圖1)。13例(3.6%)患者出現(xiàn)濕性脫皮,主要位于乳頭、乳暈區(qū)放療期間,未見(jiàn)重要的骨髓抑制及肝腎功能損傷(表3)。165例患者在放療后半年進(jìn)行美容效果自評(píng),37%和44.8%的患者自評(píng)為“極好”和“好”,總體滿(mǎn)意率為81.8%。

    表 1 患者基本治療Tab. 1 Patients' characteristics[n(%)]

    表 2 患者的治療情況Tab. 2 Patients’ treatment information

    表 3 全乳大分割放療急性不良反應(yīng)Tab. 3 Acute toxic effects of hypofractionated whole breast irradiation[n(%)]

    圖 1 放療不良反應(yīng)Fig. 1 Acute adverse reaction of irradiation

    2.3 預(yù)后

    中位隨訪期為28.3個(gè)月(6.0~40.7個(gè)月),2年無(wú)病生存率(disease-free survival,DFS)為98.6%。3例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā),局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為0.8%。復(fù)發(fā)部位分別為同側(cè)乳房、鎖骨上淋巴引流區(qū)、內(nèi)乳淋巴引流區(qū)(圖2)。4例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其中兩例合并局部區(qū)域復(fù)發(fā),5例患者出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤甲狀腺微乳頭狀癌。具體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例信息詳見(jiàn)表4。

    表 4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例特點(diǎn)Tab. 4 Characteristics of patients with recurrence and distant metastasis

    圖 2 局部區(qū)域復(fù)發(fā)部位:乳房(右側(cè))、同側(cè)鎖骨區(qū)淋巴引流區(qū)(右側(cè))、同側(cè)內(nèi)乳淋巴引流區(qū)(左側(cè))復(fù)發(fā)Fig. 2 Locoregional recurrence:breast, ipsilateral supraclavicular, and ipsilateral internal mammary node areas

    3 討 論

    本研究為前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn),結(jié)果表明,全乳大分割同期瘤床加量放療治療周期短,不良反應(yīng)輕,患者耐受性好,美容效果自評(píng)滿(mǎn)意率較高,達(dá)到80%。中位隨訪期28個(gè)月,局部區(qū)域復(fù)發(fā)率僅0.8%,具有可靠的安全性和有效性。

    早期RMH/GOC研究表明乳腺外形后期改變的α/β值為3.6 Gy, 乳腺組織硬化的α/β值為3.1 Gy,而后續(xù)的腫瘤局部控制的α/β值為4 Gy,這意味著乳腺癌對(duì)于分割劑量變化的敏感性與乳腺正常組織、肋骨及胸壁的敏感性相似[7-8]。低α/β值提示乳腺癌組織對(duì)大分割放療更為敏感,為乳腺癌的大分割放療提供了理論基礎(chǔ)。早期的START A、B和加拿大的三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)均隨訪10年以上,10年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率常規(guī)分割組分別為7.4%、5.5%和6.7%,大分割組分別為約6.3%、8.8%、4.3%和6.2%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。生存率在START B研究中大分割組優(yōu)于常規(guī)分割組(10年死亡率為15.9% vs 19.2%),進(jìn)一步證實(shí)乳腺癌全乳大分割放療的安全性及有效性[2-3]。

    本研究與上述三項(xiàng)研究存在一定的差異[9-11]。從入組人群來(lái)看,本研究入組患者70%以上為未絕經(jīng)的年輕乳腺癌患者,50歲以上患者僅占33.8%,而上述三項(xiàng)研究中50歲以上患者達(dá)到70%。從病理特點(diǎn)上看,中國(guó)乳腺癌患者有著較高的組織學(xué)分級(jí),Ⅰ級(jí)僅為3.1%,Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)分別為43.6%、35.8%,惡性程度遠(yuǎn)高于上述三項(xiàng)研究中Ⅰ級(jí)為20%~35%,Ⅱ級(jí)為47.0%~49.9%,Ⅲ級(jí)為19%~28%。這也提示中國(guó)乳腺癌患者具有年輕化、惡性程度高的特點(diǎn)。在綜合治療上,本研究患者后續(xù)輔助化療比例(62.3%)明顯高于上述幾項(xiàng)研究(10.9%~35.5%)。因此,基于中國(guó)乳腺癌患者的病情特點(diǎn),乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的安全性及有效性仍需更多的研究來(lái)證實(shí)。

    對(duì)于浸潤(rùn)性乳腺癌保乳術(shù)后瘤床加量方式,2018年ASTRO指南指出年齡≤50歲;50~70歲腫瘤核分裂象為高級(jí)別或切緣陽(yáng)性的患者推薦瘤床加量,不推薦年齡>70歲、激素受體陽(yáng)性、核分裂象低中級(jí)別、切緣≥2 mm的患者接受瘤床加量,且加量方式為除了臨床試驗(yàn),常規(guī)推薦序貫加量[5]。上述三項(xiàng)大分割放療研究中,瘤床加量比例不盡相同,START A和B研究中分別有60.6%和42.6%的患者接受了瘤床加量,但加拿大研究未進(jìn)行瘤床加量。大分割放療后瘤床是否加量,以及加量的方式,相關(guān)臨床研究較少。正在進(jìn)行的RTOG1005研究對(duì)比常規(guī)分割全乳50 Gy/25次序貫12 Gy/6次或14 Gy/7次瘤床加量和大分割全乳40 Gy/15次同期瘤床加量至48 Gy/15次,可能會(huì)為全乳大分割同期瘤床加量放療提供新的證據(jù)。本研究作為單臂Ⅱ期臨床研究,中位隨訪28.3個(gè)月,局部區(qū)域復(fù)發(fā)率低,僅為0.8%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為1.1%。初步結(jié)果表明,在中國(guó)人群中,全乳大分割40 Gy/15次同步瘤床加量至48 Gy/15次的放療方式是可接受的,但仍需長(zhǎng)期隨訪來(lái)驗(yàn)證其對(duì)疾病的有效控制。

    全乳大分割放療的總劑量相對(duì)降低,可能會(huì)對(duì)正常組織的急性不良反應(yīng)產(chǎn)生影響,但對(duì)于大分割放療的急性不良反應(yīng)研究報(bào)道較少。英國(guó)的FAST研究報(bào)道了327例患者的急性不良反應(yīng),其中大劑量分割組30 Gy/5次/5周、28.5 Gy/5次/5周患者出現(xiàn)濕性脫皮/中度水腫分別為2.7%、1.9%,明顯低于常規(guī)分割組10.9%[12]。Jagsi等[13]對(duì)比了1 731例常規(guī)放療和578例大分割放療患者的急性不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)接受常規(guī)分割治療的患者放療皮膚反應(yīng)明顯高于大分割放療患者。濕性脫皮發(fā)生率在常規(guī)分割組為28.5%,大分割組為6.6%(P<0.001)。Ⅱ度以上放射性皮炎分別為62.6%(常規(guī))和27.4%(大分割)(P<0.001)。這提示大分割放療不僅可以縮短放療周期,與常規(guī)分割放療有相似的疾病控制,還可以進(jìn)一步降低放療相關(guān)的急性不良反應(yīng)。本研究濕性脫皮發(fā)生率為3.6%,Ⅱ度以上的放射性皮炎僅為8.1%,明顯低于Jagsi等[13]的研究,這可能與人群、不同的放療技術(shù)相關(guān),但總體來(lái)看,大分割同期瘤床加量研究的急性不良反應(yīng)較低,患者耐受性佳。

    本研究尚存在不足:首先,本研究為前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究,缺乏常規(guī)分割的同期對(duì)照;其次,較大的分割劑量對(duì)正常組織的晚期反應(yīng)影響較大,因此后續(xù)還應(yīng)完成乳腺正常組織的晚期不良反應(yīng)評(píng)估;此外,本研究中位隨訪時(shí)間不足3年,顯然該治療方式的有效性仍需長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)。

    綜上所述,在中國(guó)人群中,乳腺癌全乳大分割同期瘤床加量放療急性不良反應(yīng)輕,耐受性較好,局部區(qū)域復(fù)發(fā)率低,有很好的安全性及有效性,但晚期不良反應(yīng)以及對(duì)疾病的有效控制仍需長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)。

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