早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療Ⅱ期臨床研究
——中期安全性及有效性分析

羅菊銳，陳星星，楊昭志，張 麗，馬金利，梅 欣，邵志敏，郭小毛，俞曉立

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌保乳術(shù)后全乳放療是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［1］。當(dāng)前，保乳術(shù)后常規(guī)放療模式為50 Gy/25次，總療程5～6周。早期乳腺癌全乳大分割放療的三項(xiàng)重要Ⅲ期臨床研究START A、B以及加拿大研究，隨訪10年以上結(jié)果證實(shí)全乳大分割放療對(duì)比常規(guī)全乳放療，有相似的局部區(qū)域控制率和生存率，與常規(guī)分割相比，大分割有更好的美容效果［2-3］。鑒于上述研究，美國(guó)腫瘤放射治療腫瘤學(xué)會(huì)（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）2011年指南推薦年齡≥50歲、病理分期為pT1-2N0、不接受全身化療、放療的劑量學(xué)達(dá)中心軸平面±7%的人群可接受全乳大分割放療［4］。2018年指南更新則將人群擴(kuò)展至任何年齡、任何分期、任何化療方案［5］，并指出除臨床研究外，推薦全乳放療后序貫瘤床加量。因此對(duì)于大分割放療同期瘤床加量，目前仍存在爭(zhēng)議。本研究擬在中國(guó)人群中探討早期乳腺癌保乳手術(shù)后全乳大分割放療同期瘤床加量的安全性、局部美容效果以及疾病控制的有效性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究為單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批（倫理批件編號(hào)：1406136-Exp1），并完成臨床試驗(yàn)注冊(cè)，ClinicalTrail.gov ID: NCT02617043。

入組標(biāo)準(zhǔn)：① 女性，年齡≥18歲；② 術(shù)前未接受新輔助治療；③術(shù)前影像學(xué)檢查證實(shí)為單發(fā)腫塊；④ 接受保乳手術(shù)，切緣陰性；⑤ 術(shù)后病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌，病理分期為pT1-2N0M0；⑥ 瘤床可勾畫(huà)；⑦ 既往無(wú)乳腺癌或其他腫瘤病史；⑧ 無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病史；⑨ 卡氏體能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）≥70。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 前哨淋巴結(jié)孤立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；② 術(shù)前或放療前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)可疑鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)或其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③雙乳癌或既往對(duì)側(cè)乳腺癌；④ 接受假體或自體重建術(shù)；⑤ 既往其他部位惡性腫瘤病史或放療史；⑥ 目前存在活動(dòng)性感染；⑦ 合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病或預(yù)計(jì)生存期小于6個(gè)月；⑧ KPS＜70分；⑨ 妊娠或哺乳期乳腺癌。

1.2 治療

1.2.1 輔助化療

依據(jù)術(shù)后病理特點(diǎn)及化療指征，患者于手術(shù)后4周內(nèi)接受輔助化療，方案包括蒽環(huán)、紫杉及鉑類(lèi)等藥物。

1.2.2 輔助放療

患者取仰臥位，乳腺托架固定體位，使用大孔徑定位CT掃描，掃描范圍上界包括完整的環(huán)狀軟骨，下界至患側(cè)乳房皺褶下2 cm，層厚為5 mm。臨床靶體積（clinical tumor volume，CTV）為全乳腺范圍，包括CT上可見(jiàn)的腺體，并參考患者的乳腺皺褶邊界，計(jì)劃靶體積（palnned target volume，PTV）為CTV外擴(kuò)5 cm。本研究可選用適型調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）和容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（volumetric intensity-modulated arc therapy，VMAT）。處方劑量為全乳PTV 40 Gy/15次/3周，同期瘤床加量至48 Gy/15次/3周。

1.3 急性不良反應(yīng)及美容效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

放療開(kāi)始至放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)，進(jìn)行放療急性不良反應(yīng)評(píng)估，采用常見(jiàn)不良事件用語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.03版（Common Terminology Criteria for Adverse Events V4.03，CTCAE V4.03）進(jìn)行分級(jí)。放射性肺炎參考腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）/歐洲癌癥研究治療組織（European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。放療結(jié)束后6個(gè)月及之后的每年進(jìn)行美容效果評(píng)估，評(píng)估采用EORTC美容效果評(píng)估系統(tǒng)［6］的4分法：極好、好、一般、差。

1.4 隨訪

治療開(kāi)始至結(jié)束后3個(gè)月持續(xù)隨訪評(píng)估急性不良反應(yīng)，后續(xù)每3個(gè)月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次直至死亡或失訪。隨訪時(shí)間為手術(shù)時(shí)間至事件發(fā)生或末次隨訪時(shí)間。局部區(qū)域復(fù)發(fā)定義為同側(cè)乳房、腋窩、鎖骨區(qū)或內(nèi)乳區(qū)疾病復(fù)發(fā)，除上述部位外其他任何部位疾病復(fù)發(fā)均定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)所有率進(jìn)行直接計(jì)算。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者情況及治療情況

自2015年1月—2016年8月，共入組358例患者，全乳大分割同期瘤床加量放療總療程中位時(shí)間為20 d（17～28 d），明顯少于常規(guī)分割的5～6周時(shí)間。患者的基本信息及治療情況見(jiàn)表1、2。

2.2 急性不良反應(yīng)及美容效果

放療期間及放療后3個(gè)月內(nèi)，53.6%和8.1%的患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的放射性皮炎，主要表現(xiàn)為放療區(qū)紅斑（38.8%）以及放療后干性脫皮（41.3%）（圖1）。13例（3.6%）患者出現(xiàn)濕性脫皮，主要位于乳頭、乳暈區(qū)放療期間，未見(jiàn)重要的骨髓抑制及肝腎功能損傷（表3）。165例患者在放療后半年進(jìn)行美容效果自評(píng)，37%和44.8%的患者自評(píng)為“極好”和“好”，總體滿(mǎn)意率為81.8%。

表 1 患者基本治療Tab. 1 Patients' characteristics［n(%)］

表 2 患者的治療情況Tab. 2 Patients’ treatment information

表 3 全乳大分割放療急性不良反應(yīng)Tab. 3 Acute toxic effects of hypofractionated whole breast irradiation［n(%)］

圖 1 放療不良反應(yīng)Fig. 1 Acute adverse reaction of irradiation

2.3 預(yù)后

中位隨訪期為28.3個(gè)月（6.0～40.7個(gè)月），2年無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）為98.6%。3例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率為0.8%。復(fù)發(fā)部位分別為同側(cè)乳房、鎖骨上淋巴引流區(qū)、內(nèi)乳淋巴引流區(qū)（圖2）。4例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中兩例合并局部區(qū)域復(fù)發(fā)，5例患者出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤甲狀腺微乳頭狀癌。具體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例信息詳見(jiàn)表4。

表 4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例特點(diǎn)Tab. 4 Characteristics of patients with recurrence and distant metastasis

圖 2 局部區(qū)域復(fù)發(fā)部位：乳房（右側(cè)）、同側(cè)鎖骨區(qū)淋巴引流區(qū)（右側(cè)）、同側(cè)內(nèi)乳淋巴引流區(qū)（左側(cè)）復(fù)發(fā)Fig. 2 Locoregional recurrence：breast, ipsilateral supraclavicular, and ipsilateral internal mammary node areas

3 討 論

本研究為前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，全乳大分割同期瘤床加量放療治療周期短，不良反應(yīng)輕，患者耐受性好，美容效果自評(píng)滿(mǎn)意率較高，達(dá)到80%。中位隨訪期28個(gè)月，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率僅0.8%，具有可靠的安全性和有效性。

早期RMH/GOC研究表明乳腺外形后期改變的α/β值為3.6 Gy， 乳腺組織硬化的α/β值為3.1 Gy，而后續(xù)的腫瘤局部控制的α/β值為4 Gy，這意味著乳腺癌對(duì)于分割劑量變化的敏感性與乳腺正常組織、肋骨及胸壁的敏感性相似［7-8］。低α/β值提示乳腺癌組織對(duì)大分割放療更為敏感，為乳腺癌的大分割放療提供了理論基礎(chǔ)。早期的START A、B和加拿大的三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)均隨訪10年以上，10年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率常規(guī)分割組分別為7.4%、5.5%和6.7%，大分割組分別為約6.3%、8.8%、4.3%和6.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。生存率在START B研究中大分割組優(yōu)于常規(guī)分割組（10年死亡率為15.9% vs 19.2%），進(jìn)一步證實(shí)乳腺癌全乳大分割放療的安全性及有效性［2-3］。

本研究與上述三項(xiàng)研究存在一定的差異［9-11］。從入組人群來(lái)看，本研究入組患者70%以上為未絕經(jīng)的年輕乳腺癌患者，50歲以上患者僅占33.8%，而上述三項(xiàng)研究中50歲以上患者達(dá)到70%。從病理特點(diǎn)上看，中國(guó)乳腺癌患者有著較高的組織學(xué)分級(jí)，Ⅰ級(jí)僅為3.1%，Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)分別為43.6%、35.8%，惡性程度遠(yuǎn)高于上述三項(xiàng)研究中Ⅰ級(jí)為20%～35%，Ⅱ級(jí)為47.0%～49.9%，Ⅲ級(jí)為19%～28%。這也提示中國(guó)乳腺癌患者具有年輕化、惡性程度高的特點(diǎn)。在綜合治療上，本研究患者后續(xù)輔助化療比例（62.3%）明顯高于上述幾項(xiàng)研究（10.9%～35.5%）。因此，基于中國(guó)乳腺癌患者的病情特點(diǎn)，乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的安全性及有效性仍需更多的研究來(lái)證實(shí)。

對(duì)于浸潤(rùn)性乳腺癌保乳術(shù)后瘤床加量方式，2018年ASTRO指南指出年齡≤50歲；50～70歲腫瘤核分裂象為高級(jí)別或切緣陽(yáng)性的患者推薦瘤床加量，不推薦年齡＞70歲、激素受體陽(yáng)性、核分裂象低中級(jí)別、切緣≥2 mm的患者接受瘤床加量，且加量方式為除了臨床試驗(yàn)，常規(guī)推薦序貫加量［5］。上述三項(xiàng)大分割放療研究中，瘤床加量比例不盡相同，START A和B研究中分別有60.6%和42.6%的患者接受了瘤床加量，但加拿大研究未進(jìn)行瘤床加量。大分割放療后瘤床是否加量，以及加量的方式，相關(guān)臨床研究較少。正在進(jìn)行的RTOG1005研究對(duì)比常規(guī)分割全乳50 Gy/25次序貫12 Gy/6次或14 Gy/7次瘤床加量和大分割全乳40 Gy/15次同期瘤床加量至48 Gy/15次，可能會(huì)為全乳大分割同期瘤床加量放療提供新的證據(jù)。本研究作為單臂Ⅱ期臨床研究，中位隨訪28.3個(gè)月，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率低，僅為0.8%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為1.1%。初步結(jié)果表明，在中國(guó)人群中，全乳大分割40 Gy/15次同步瘤床加量至48 Gy/15次的放療方式是可接受的，但仍需長(zhǎng)期隨訪來(lái)驗(yàn)證其對(duì)疾病的有效控制。

全乳大分割放療的總劑量相對(duì)降低，可能會(huì)對(duì)正常組織的急性不良反應(yīng)產(chǎn)生影響，但對(duì)于大分割放療的急性不良反應(yīng)研究報(bào)道較少。英國(guó)的FAST研究報(bào)道了327例患者的急性不良反應(yīng)，其中大劑量分割組30 Gy/5次/5周、28.5 Gy/5次/5周患者出現(xiàn)濕性脫皮/中度水腫分別為2.7%、1.9%，明顯低于常規(guī)分割組10.9%［12］。Jagsi等［13］對(duì)比了1 731例常規(guī)放療和578例大分割放療患者的急性不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)接受常規(guī)分割治療的患者放療皮膚反應(yīng)明顯高于大分割放療患者。濕性脫皮發(fā)生率在常規(guī)分割組為28.5%，大分割組為6.6%（P＜0.001）。Ⅱ度以上放射性皮炎分別為62.6%（常規(guī)）和27.4%（大分割）（P＜0.001）。這提示大分割放療不僅可以縮短放療周期，與常規(guī)分割放療有相似的疾病控制，還可以進(jìn)一步降低放療相關(guān)的急性不良反應(yīng)。本研究濕性脫皮發(fā)生率為3.6%，Ⅱ度以上的放射性皮炎僅為8.1%，明顯低于Jagsi等［13］的研究，這可能與人群、不同的放療技術(shù)相關(guān)，但總體來(lái)看，大分割同期瘤床加量研究的急性不良反應(yīng)較低，患者耐受性佳。

本研究尚存在不足：首先，本研究為前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究，缺乏常規(guī)分割的同期對(duì)照；其次，較大的分割劑量對(duì)正常組織的晚期反應(yīng)影響較大，因此后續(xù)還應(yīng)完成乳腺正常組織的晚期不良反應(yīng)評(píng)估；此外，本研究中位隨訪時(shí)間不足3年，顯然該治療方式的有效性仍需長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)。

綜上所述，在中國(guó)人群中，乳腺癌全乳大分割同期瘤床加量放療急性不良反應(yīng)輕，耐受性較好，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率低，有很好的安全性及有效性，但晚期不良反應(yīng)以及對(duì)疾病的有效控制仍需長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)。