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    狼瘡性腎炎發(fā)病機(jī)制及其與核轉(zhuǎn)錄因子—κB關(guān)系探討

    2018-11-15 01:27:10王翔鵬張全書李麗麗武璐璐向陽
    關(guān)鍵詞:狼瘡性腎炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡

    王翔鵬 張全書 李麗麗 武璐璐 向陽

    【摘 要】 狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種并發(fā)癥,以自身抗體及其免疫復(fù)合物在腎臟沉積引發(fā)的腎臟炎癥浸潤為基礎(chǔ),腎實(shí)質(zhì)破壞與間質(zhì)增生并存,造成腎臟結(jié)構(gòu)紊亂、腎功能障礙,最終可能發(fā)展為腎功能衰竭,是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者預(yù)后是否良好的關(guān)鍵因素。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、激活炎癥因子轉(zhuǎn)錄等,在狼瘡性腎炎腎臟損傷過程中有著重要的調(diào)控作用。探究NF-κB對狼瘡性腎炎病程的調(diào)控,能夠更好地為基礎(chǔ)研究與臨床診治提供理論基礎(chǔ)。

    【關(guān)鍵詞】 狼瘡性腎炎;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;核轉(zhuǎn)錄因子-κB;自身免疫性疾病

    狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是一種在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)狀態(tài)下,自身免疫系統(tǒng)功能紊亂而引發(fā)腎臟慢性炎性損傷的自身免疫性疾病。約60%的SLE患者伴有LN的發(fā)生,10%~30%的患者最終發(fā)展為腎功能衰竭[1]。LN的核心致病過程為自身抗體及其免疫復(fù)合物沉積在腎臟,引發(fā)慢性炎癥浸潤,逐步破壞腎臟的結(jié)構(gòu)與功能。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)作為重要的免疫與炎癥相關(guān)信號分子,2008年

    ZHENG等[2]就發(fā)現(xiàn)了LN患者腎臟中NF-κB的顯著活化,提示LN與NF-κB存在一定關(guān)聯(lián)。NF-κB作用廣泛,參與LN自身抗體產(chǎn)生過程中自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化與增殖,及腎臟炎性損傷,在LN發(fā)病及病情進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用;但NF-κB在LN中的作用還未被系統(tǒng)闡述。為進(jìn)一步了解兩者之間的關(guān)系,并為進(jìn)一步探索LN防治打下基礎(chǔ),本文就LN的發(fā)病機(jī)制與NF-κB在LN病程進(jìn)展中的作用進(jìn)行相關(guān)闡述。

    1 LN的發(fā)病機(jī)制

    1.1 自身抗體的產(chǎn)生 目前,LN被界定為一種病程復(fù)雜的自身免疫性疾病,表現(xiàn)為B細(xì)胞自我耐受性喪失、自身抗體的分泌與腎臟的慢性炎癥,其中,自身抗體的分泌是LN發(fā)病的基礎(chǔ)??闺p鏈DNA(ds-DNA)抗體是最為常見的自身抗體[3]。ds-DNA的主要來源是細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡釋放的ds-DNA一般不具有免疫原性,只擁有免疫反應(yīng)性。若與適當(dāng)?shù)拇碳の锫?lián)合作為T輔助細(xì)胞或B細(xì)胞的共刺激因子時(shí),則產(chǎn)生針對自身ds-DNA的免疫應(yīng)答,如來自病原體的DNA結(jié)合蛋白、多瘤病毒的T抗原、抗微生物肽LL37等。在特殊情況下,DNA自身也可具有強(qiáng)免疫原性,比如紫外線直接損傷皮膚而導(dǎo)致細(xì)胞死亡產(chǎn)生的DNA具有很強(qiáng)的免疫原性,可直接被髓樣樹突狀細(xì)胞識別,并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[4]。正常人體中B細(xì)胞發(fā)育和分化的任意階段都存在著防止自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化的機(jī)制,包括bim、Fas對自身反應(yīng)性B細(xì)胞的清除和SHIP-1、SHP-1誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生自身DNA耐受

    等[5]。若上述基因功能缺失,則可形成自身反應(yīng)性B細(xì)胞并分泌自身抗體。除此之外,其他基因的突變或缺失也可促使機(jī)體形成自身反應(yīng)性B細(xì)胞,如DNASE1與DNASE1L3的突變導(dǎo)致DNA降解障礙[6]、IFIH1與ACP5的異常表達(dá)啟動

    I型IFN過表達(dá)[7-8]及補(bǔ)體系統(tǒng)C1、C3與C4功能缺失導(dǎo)致的凋亡細(xì)胞清除受阻等途徑提高免疫細(xì)胞自身反應(yīng)性[9],從而導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞的

    生成。

    1.2 自身抗體及其免疫復(fù)合物在腎臟沉積 自身抗體及其免疫復(fù)合物的腎臟沉積是LN患者腎臟損傷的基礎(chǔ)。STAMATIADES等[10]證實(shí),腎巨噬細(xì)胞通過表面FcγR與免疫復(fù)合物的識別并結(jié)合,攝取免疫復(fù)合物,完成免疫復(fù)合物的內(nèi)皮運(yùn)輸,致使免疫復(fù)合物沉積于腎臟。繼而激活補(bǔ)體系統(tǒng)、招募炎細(xì)胞聚集、釋放細(xì)胞因子及蛋白水解酶,造成系膜細(xì)胞增生、血管球上皮受損和腎間質(zhì)纖維化等一系列病理改變,最終導(dǎo)致腎功能喪失。

    除免疫復(fù)合物的直接沉積外,KRISHNAN等[11]

    研究發(fā)現(xiàn),抗ds-DNA抗體可直接與腎小球基底膜結(jié)合,進(jìn)一步與血液中相應(yīng)自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物。此外,單純抗體的直接作用也可產(chǎn)生類似免疫復(fù)合物帶來的炎癥反應(yīng)。YUNG等[12]將LN患者血清中分離出的抗ds-DNA抗體直接作用于體外腎小管上皮細(xì)胞,誘導(dǎo)了轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子的分泌并激活NF-κB等炎癥相關(guān)信號通路,加劇炎癥環(huán)境,加速纖維化的進(jìn)展。因此,單純抗ds-DNA抗體無需依賴與血液中的ds-DNA結(jié)合就可沉積于腎臟,并擁有與免疫復(fù)合物相似的致病性,也可進(jìn)一步形成免疫復(fù)

    合物。

    在自身抗體及其免疫復(fù)合物沉積腎臟之后,腎臟炎性損傷隨之而來,造成腎臟功能下降[13]。炎癥介質(zhì)、自身抗體及其免疫復(fù)合物是誘導(dǎo)炎性損傷的主要分子。LN早期,自身抗體及其免疫復(fù)合物沉積于腎臟,腎小球產(chǎn)生大量趨化因子,巨噬細(xì)胞趨化,釋放IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎細(xì)胞因子,分泌基質(zhì)金屬蛋白酶及組織蛋白酶,引發(fā)腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡及腎臟組織結(jié)構(gòu)改變[14]。此外,促炎細(xì)胞因子可繼續(xù)激活腎間質(zhì)細(xì)胞中炎癥相關(guān)信號通路,分泌更多的細(xì)胞因子,增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡的進(jìn)展,進(jìn)而加劇腎臟的損傷。

    2 LN與NF-κB的關(guān)系

    2.1 NF-κB概述 NF-κB蛋白包括5種亞單位,分為NF-κB蛋白與C-末端具有反式激活結(jié)構(gòu)域的Rel蛋白,NF-κB蛋白包括NF-κB1(p105/p50)、NF-κB2(p100/p52),Rel蛋白包括RelA(p65)、RelB和cRel。這些亞單位通過經(jīng)典和非經(jīng)典兩種途徑被二聚體化激活,進(jìn)而入核,起到轉(zhuǎn)錄因子的作用,但p50與p52形成的二聚體或自身的同二聚體不具有激活基因轉(zhuǎn)錄的功能。

    2.2 NF-κB調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能 漿細(xì)胞是自身抗體的主要來源,自身反應(yīng)性B細(xì)胞發(fā)育至漿細(xì)胞的過程是LN發(fā)病的基礎(chǔ)環(huán)節(jié),NF-κB的非經(jīng)典激活途徑對于其發(fā)育分化更是有著關(guān)鍵作用。RelB與NF-κB2的缺失都可導(dǎo)致B細(xì)胞成熟障礙,后者尤甚[15]。在經(jīng)典激活途徑中,NF-κB必需調(diào)節(jié)劑(NEMO)與激活I(lǐng)κB激酶(IKK)復(fù)合物的缺陷會阻滯B細(xì)胞的成熟,降低未成熟B細(xì)胞的生命活力,但這種抑制作用對于成熟B細(xì)胞并不明顯[16]。

    患者過度表達(dá)的B細(xì)胞激活因子(BBAF)與BBAF-R結(jié)合,激活NF-κB,加速B細(xì)胞的成熟,并使其具有更強(qiáng)的分泌抗體的能力[17]。

    此外,Th17、Treg等T細(xì)胞亞群比例失衡與LN的發(fā)病也關(guān)系密切。Treg功能障礙會引發(fā)B細(xì)胞活動異常及自身抗體的生成,造成致死性多器官自身免疫反應(yīng)[18]。若在炎癥環(huán)境中,NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)的激活會解除Treg細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抑制,促使其分泌IFN-γ與IL-2,增強(qiáng)B細(xì)胞的反應(yīng)性[19]。

    2.3 NF-κB誘導(dǎo)炎性損傷 自身抗體在LN患者的腎臟炎癥過程中發(fā)揮著重要的引導(dǎo)作用。當(dāng)抗ds-DNA抗體與巨噬細(xì)胞結(jié)合,可激活TLR4-NF-κB和NLRP3炎性小體信號通路,造成巨噬細(xì)胞發(fā)生焦亡,加強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌并釋放活性氧,損傷腎組織[20]。此外,將患者血清中分離的抗ds-DNA抗體加入至腎系膜細(xì)胞的培養(yǎng)基當(dāng)中,引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,激活NF-κB信號通路,并促進(jìn)

    IL-1β、TNF-α及MCP-1的釋放[21]。MCP-1可通過趨化作用進(jìn)一步招募巨噬細(xì)胞在腎臟集聚,加劇炎癥反應(yīng)。

    諸多細(xì)胞因子作為NF-κB的下游分子,對LN患者的腎臟損傷都具有重要作用。其中TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥小體引發(fā)的細(xì)胞焦亡在腎損傷的過程中有著重要作用,包括免疫細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等細(xì)胞中NF-κB的激活上調(diào)TNF-α及IL-1β的生成與釋放,及NF-κB激活的下游炎癥小體,引發(fā)腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞程序性死亡,導(dǎo)致腎臟發(fā)生炎性損傷,腎功能受到影響,出現(xiàn)蛋白尿等臨床癥狀[22-23]。

    然而,腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3(TNFAIP3)同樣作為被NF-κB調(diào)控的蛋白,卻具有與TNF-α等炎癥因子截然相反的作用。TNFAIP3過表達(dá)可通過抑制小鼠巨噬細(xì)胞中的NF-κB和NLRP3炎癥小體活化來減輕LN的癥狀[24]。但在LN中NF-κB的激活導(dǎo)致的主要趨勢仍是炎性損傷,因而TNFAIP3的激活作為一種機(jī)體自身的防御措施可能能夠成為臨床治療LN的一種手段。

    2.4 NF-κB參與腎臟纖維化 腎纖維化是LN病程中腎臟發(fā)生的主要病理改變之一。主要過程包括巨噬細(xì)胞的浸潤,造成腎結(jié)構(gòu)消融,自身抗體的沉積誘導(dǎo)炎癥、腎小管上皮細(xì)胞與腎間質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)所致。

    巨噬細(xì)胞在腎臟中的浸潤是LN患者和動物模型的顯著特征,被認(rèn)為是LN病程中最重要的標(biāo)志之一。在腎臟聚集的巨噬細(xì)胞主要來源于血液中的單核細(xì)胞,可能是由于自身抗體的腎臟沉積及其誘導(dǎo)的炎性環(huán)境促使腎小管上皮細(xì)胞激活TLR4/

    NF-κB,進(jìn)而分泌MCP-1,導(dǎo)致單核細(xì)胞在腎臟炎性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活化的巨噬細(xì)胞,上調(diào)組織蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá),進(jìn)而浸潤腎間質(zhì),改變腎實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)[13,20,25-26]。沉積的自身抗體及其免疫復(fù)合物與炎癥環(huán)境共同刺激腎小管上皮細(xì)胞分泌TGF-β1[12]。TGF-β1可激活腎成纖維細(xì)胞Samd通路,上調(diào)I型膠原的分泌,從而參與到腎纖維化進(jìn)程[27]。除此之外,LI等[28]在進(jìn)行乙肝病毒X蛋白誘導(dǎo)腎臟纖維化的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中發(fā)現(xiàn),NF-κB的磷酸化與腎小管上皮細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化呈正相關(guān),而與MAPK等炎癥通路無明顯相關(guān),這提示NF-κB可能是LN病程中腎纖維化的重要分子之一。

    2.5 LN治療與NF-κB的關(guān)系 NF-κB在LN病程中作用廣泛,涉及前期自身抗體的產(chǎn)生及后期腎臟的炎性損傷,通過調(diào)節(jié)NF-κB的活化狀態(tài)可達(dá)到一定的治療目的。JHOU等[29]發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇依賴激活NF-κB上調(diào)FcγRIIB,減少雌性MRL/lpr小鼠脾臟生發(fā)中心B細(xì)胞和骨髓B細(xì)胞的數(shù)量并改善脾腫大。同時(shí),血清自身抗體含量隨著B細(xì)胞數(shù)量的減少也明顯降低,LN癥狀也得以改善。這提示B細(xì)胞中的NF-κB是LN的一種潛在治療靶點(diǎn)。除調(diào)節(jié)B細(xì)胞活性外,ZHAO等[30]使用特異性NF-κB抑制劑Bay11-7082作用于雌性MRL/lpr小鼠,發(fā)現(xiàn)其能夠阻滯NF-κB的激活,明顯改善腎臟炎癥浸潤及抑制炎性小體活化,顯著減少腎臟損傷程度。WU等[31]研究表明青蒿素可通過抑制NF-κB的磷酸化,減少IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的釋放,達(dá)到緩解狼瘡小鼠腎臟損傷的效果。雖然干預(yù)NF-κB的活化在動物實(shí)驗(yàn)中治療LN有著良好的療效,但還未有臨床研究報(bào)道。

    3 小 結(jié)

    LN作為SLE重要的并發(fā)癥之一,其病程的進(jìn)展關(guān)系著患者生存年限與生活質(zhì)量。對于其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識與治療手段的探索,還有很多的不足。現(xiàn)有研究水平雖不能夠?qū)N的發(fā)病機(jī)制作出完善的解釋,但自身免疫與腎臟炎癥作為LN的基本特征已經(jīng)被廣泛接受。

    目前,LN主要的治療手段是免疫抑制,雖有一定療效,但差強(qiáng)人意。根據(jù)NF-κB在淋巴細(xì)胞分化與腎臟炎癥中的作用,NF-κB的激活很有可能是LN發(fā)病及致病過程中的重要機(jī)制之一。已有研究通過調(diào)節(jié)NF-κB的活化進(jìn)而探索LN的治療手段,不論是在淋巴細(xì)胞方面,還是腎臟炎癥方面,都取得了一定進(jìn)展,表明調(diào)控LN進(jìn)展中的NF-κB有望成為治療LN的有效手段。但如何靶向調(diào)控淋巴細(xì)胞及腎臟炎癥相關(guān)細(xì)胞中NF-κB的活性,是動物實(shí)驗(yàn)走向臨床試驗(yàn)的首要難題,望未來能夠解決此難題,讓靶向調(diào)控NF-κB為臨床治療LN

    服務(wù)。

    4 參考文獻(xiàn)

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    收稿日期:2018-01-05;修回日期:2018-03-28

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