單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析△

顧燕蘭，孫鋼，浦明之

蘇州市中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，江蘇 蘇州2150090

惡性腫瘤是對人類生存、健康和社會發(fā)展影響較大的嚴重疾病，其中肺癌在目前各種腫瘤疾病中的發(fā)病率和病死率均居第1位，而非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）則在肺癌中最為常見，占肺癌總發(fā)病率的80%以上，多為60歲以上老年患者，確診時多已為局部晚期并出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[1]。全身化療和分子靶向治療為晚期NSCLC的主要治療方案，但靶向治療費用較高，僅部分患者可以接受，因此化療仍為晚期NSCLC的重要治療方案[2]。紫杉醇類藥物為惡性腫瘤治療的常用化療藥物，其中白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nab-PC）是半合成紫杉醇類特殊靶向制劑，以人血清白蛋白為輔料，均勻、穩(wěn)定地分散和運載主體紫杉醇，在一定程度上彌補了以往常用化療藥物的不足，其在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等實體腫瘤的治療中均有較好的療效和安全性[3-4]。隨著中國人口老齡化的加劇和人們對生活質(zhì)量要求的提高，晚期NSCLC化療方案的療效和安全性成為人們關(guān)注的重點。本研究對52例NSCLC患者進行nab-PC化療，分析其臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年2月至2016年2月蘇州市中醫(yī)醫(yī)院收治的52例NSCLC患者。納入標準：①均經(jīng)組織病理學(xué)或細胞學(xué)檢查確診為NSCLC，并有可測量病灶；②TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期，無法進行手術(shù)干預(yù)治療；③治療前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞50分；④既往無其他免疫治療及化療禁忌證；⑤血常規(guī)、心、肝、腎功能及凝血功能基本正常；⑥預(yù)計生存期＞6個月。排除標準：①合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者；②具有精神疾病病史者；③伴有其他類型腫瘤者；④依從性差、不能配合治療者，或耐受性差、治療過程中發(fā)生嚴重不良反應(yīng)者。52例NSCLC患者中，男36例，女16例；年齡60～81歲，中位年齡71歲，≥70歲18例，＜70歲34例；吸煙34例，不吸煙18例；合并癥：主要為高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死等，單一合并癥40例，多種合并癥12例，化療前均已用藥將合并癥控制在穩(wěn)定狀態(tài)；TNM分期：Ⅲb期8例，Ⅳ期44例；病理分型：鱗癌24例，非鱗癌28例；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0分47例，1分5例；化療線數(shù)：3線及以上40例，3線以下12例；既往有紫杉醇類藥物化療史38例，既往無紫杉醇類藥物化療史14例。所有患者均對本研究的治療方法、治療過程及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)知情，且均簽署知情同意書。本研究經(jīng)過蘇州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法

治療第1、8天給予患者130 mg/m2nab-PC，于100 ml生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，滴注時間為30 min，21天為1個治療周期，最少治療2個周期，計劃治療6個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 治療前和治療結(jié)束后對患者進行CT檢查，采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECⅠST）1.1版[5]進行療效評估：完全緩解（complete response，CR），全部靶病灶消失，且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（partial response，PR），靶病灶最長徑總和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和疾病進展（progressive disease，PD）之間；PD，靶病灶最長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 遠期療效 對患者進行電話隨訪或門診隨訪，隨訪截至2016年8月1日。觀察患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間（overall survival，OS）。PFS為治療開始至PD或患者死亡的時間，OS為治療開始至患者死亡或隨訪截止時間。

1.3.3 不良反應(yīng)情況 采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）化療藥物不良反應(yīng)評價標準[6]將不良反應(yīng)分為1～4級，等級越高說明不良反應(yīng)越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效與NSCLC患者臨床特征的關(guān)系

52例NSCLC患者完成2～6個周期的化療，平均4.3個周期，其中12例PR患者，26例SD患者，14例PD患者，無CR患者，ORR和DCR分別為23.08%（12/52）和 73.08%（38/52）。不同性別、年齡、吸煙情況、合并癥情況、臨床分期、病理分型、ECOG評分、放療線數(shù)、紫杉醇類藥物化療史的NSCLC患者的ORR和DCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 不良反應(yīng)情況

NSCLC患者化療后的不良反應(yīng)多為1～2級（表2），出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)后暫?；驕p量用藥，應(yīng)用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、地塞米松等藥物對癥治療后均好轉(zhuǎn)。≥70歲的NSCLC患者3級及以上脫發(fā)和中性粒細胞減少的發(fā)生率均高于＜70歲的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.867，P=0.027；χ2=7.251，P=0.007）；≥70歲的NSCLC患者3級及以上血紅蛋白減少、惡心嘔吐、乏力和肝腎功能異常的發(fā)生率均高于＜70歲的患者，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多種合并癥的NSCLC患者3級及以上脫發(fā)、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少和惡心嘔吐的發(fā)生率均高于單一合并癥的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.861，P=0.010；χ2=7.078，P=0.008；χ2=4.543，P=0.031；χ2=4.543，P=0.031）；多種合并癥的NSCLC患者3級及以上乏力和肝腎功能異常的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表1 不同臨床特征NSCLC患者的近期療效（ n=52）

表2 52例NSCLC患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.3 NSCLC患者的遠期療效

52例NSCLC患者隨訪3.4～22.5個月，中位隨訪時間為7.2個月，其中22例患者生存，30例患者死亡。患者的中位PFS為4.1個月（95%CⅠ：2.4～5.8個月），中位 OS為 11.3個月（95%CⅠ：5.4～17.2個月）。鱗癌患者的中位PFS和中位OS分別為4.8個月和12.6個月，均長于非鱗癌患者的3.7個月和10.5個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 典型病例

72歲男性患者，吸煙，合并高血壓，2014年5月因胸悶、胸痛入院確診為非鱗癌，并開始骨轉(zhuǎn)移，接受吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案治療2個周期后病情進展，于同年11月行單藥nab-PC治療，2個周期化療后行CT復(fù)查，目標病灶明顯縮小，療效評價為PR。共化療4個周期，對患者進行隨訪，其PFS達到5.8個月，不良反應(yīng)等級較低，為1～2級中性粒細胞減少和惡心嘔吐，整體療效評價良好。

3 討論

目前有關(guān)NSCLC治療的研究已經(jīng)取得了很大的進步，但包括NSCLC在內(nèi)的肺癌的病死率在全球惡性腫瘤中仍居首位[7]。NSCLC的治療已進入分子靶向治療的個體化階段，但臨床應(yīng)用中只有部分患者可受益，存在一定的局限性，多數(shù)NSCLC患者在確診時已為中晚期，錯過了手術(shù)治療的最佳時機，全身化療仍是其主要治療方案。NSCLC患者多年齡偏高，常伴有多種合并癥，身體狀況堪憂，因此盡量延長患者的生存時間、減少化療不良反應(yīng)、改善患者的耐受性是晚期NSCLC化療的目標和關(guān)注點[8]。

nab-PC是近些年常用的化療藥物——紫杉醇優(yōu)化改進的產(chǎn)物，是采用先進的納米技術(shù)以人血清白蛋白為載體結(jié)合紫杉醇主體制成的平均粒徑為130 nm的微粒系統(tǒng)。其通過減小紫杉醇粒徑，解決了原紫杉醇化療用藥需輔用聚氧乙烯蓖麻油助溶的問題，也避免了助溶劑在體內(nèi)降解引發(fā)的一系列不良反應(yīng)。腫瘤在生長過程中會分泌富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC），其功能與白蛋白受體相似，對白蛋白產(chǎn)生吸引和黏附作用。因此，nab-PC能夠迅速到達腫瘤微環(huán)境，聚集于腫瘤細胞，提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度。近年來，nab-PC在肝癌、乳腺癌等實體瘤的臨床研究中均證實其化療效果較好，美國食品藥品監(jiān)督管理局已于2012年批準nab-PC應(yīng)用于晚期NSCLC的治療[9]。鑒于此，本研究將nab-PC納入晚期NSCLC的多線臨床治療中，旨在進一步證實nab-PC治療晚期NSCLC的療效和安全性。

表3 不同年齡、合并癥情況的NSCLC患者的 3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況（ n=52）

Socinski等[10]于2012年進行了一項關(guān)于1線治療NSCLC的多中心、隨機Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果表明，接受nab-PC聯(lián)合卡鉑治療患者的ORR明顯高于接受溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的患者。朱方等[11]對晚期NSCLC患者行2線及以上nab-PC聯(lián)合鉑類方案治療，結(jié)果顯示患者的ORR和DCR分別為21.95%和73.17%。本研究中，對晚期NSCLC多線行單藥nab-PC治療，患者的ORR和DCR分別為23.08%和73.08%，與朱方等[11]的研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果顯示，不同性別、年齡、吸煙情況、合并癥情況、臨床分期、病理分型、ECOG評分、放療線數(shù)、紫杉醇類藥物化療史的NSCLC患者的ORR和DCR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明單藥nab-PC治療晚期NSCLC的適用性廣，且近期療效確切。培美曲塞和多西他賽為晚期NSCLC的2線化療傳統(tǒng)用藥，兩者聯(lián)合治療后患者的中位PFS為2.9個月[12]。二線治療NSCLC的兩項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，75 mg/m2多西他賽治療后患者的中位OS分別是7.2個月和5.7個月[13-14]。本研究中，NSCLC患者多為60歲及以上的高齡患者，且為多線治療，52例患者的中位PFS為4.1個月，中位OS為11.3個月，優(yōu)于上述2項研究的結(jié)果。本研究結(jié)果還顯示，鱗癌患者的中位PFS和中位OS均長于非鱗癌患者（P＜0.05）。說明單藥nab-PC治療可延長晚期NSCLC患者的生存時間，且對鱗癌更有益，但其具體機制還有待于進一步研究。

本研究對nab-PC化療的安全性分析主要包括化療的不良反應(yīng)和患者耐受性。52例NSCLC患者的不良反應(yīng)主要為脫發(fā)、中性粒細胞減少、乏力、血紅蛋白減少、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、周圍神經(jīng)毒性、血小板減少和肝腎功能異常，經(jīng)統(tǒng)計上述不良反應(yīng)多為1～2級，結(jié)果優(yōu)于以往傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇應(yīng)用的不良反應(yīng)情況[15]。出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)后暫?；驕p量用藥，應(yīng)用GCSF和地塞米松等藥物對癥治療后均好轉(zhuǎn)，患者對不良反應(yīng)均可耐受，未出現(xiàn)放棄治療或嚴重不適癥狀。本研究結(jié)果表明，≥70歲的NSCLC患者3級及以上脫發(fā)和中性粒細胞減少的發(fā)生率均高于＜70歲的患者，多種合并癥的NSCLC患者3級及以上脫發(fā)、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少和惡心嘔吐的發(fā)生率均高于單一合并癥的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。分析可能原因：①nab-PC有制作工藝上的改進，紫杉醇分布更均勻，單體有效成分增多，在相同用藥量的情況下較傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇可增加療效，減少不良反應(yīng)；②nab-PC無須輔用助溶劑，避免了聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解引發(fā)的過敏反應(yīng)和加重紫杉醇的周圍神經(jīng)毒性；③結(jié)合白蛋白，可以快速直達腫瘤微環(huán)境，加快紫杉醇離開血液循環(huán)，減少血液學(xué)不良反應(yīng)和對正常細胞的損傷；④≥70歲和多種合并癥患者可能由于年齡偏高，綜合身體素質(zhì)差，化療藥物易誘發(fā)各種合并癥的不穩(wěn)定或加重，因而出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)較多。

對于≥70歲和多種合并癥的NSCLC患者在化療中不良反應(yīng)較重和耐受性較差的情況，筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗認為在化療前應(yīng)做好以下預(yù)防工作：①靜脈滴注采用中心靜脈置管，避免長期注射帶來的身體痛苦，預(yù)防外周靜脈炎；②給予患者地塞米松、昂丹司瓊、GCSF，預(yù)防化療過程中可能出現(xiàn)的過敏、嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)；③嚴格做好每周的血液檢查和周期化療前的肝腎功能及心電圖檢查，嚴密監(jiān)測患者的身體情況，預(yù)防合并癥復(fù)發(fā)或加重及化療中可能出現(xiàn)的突發(fā)事件。

綜上所述，單藥nab-PC治療晚期NSCLC的適用性廣，療效確切，不良反應(yīng)較輕，患者均可耐受，對于≥70歲和多種合并癥的NSCLC患者，應(yīng)做好治療前的預(yù)防工作。