食管癌遺傳易感基因多態(tài)性的研究進展△

蔡寧，劉振球，索晨,3，張鐵軍,3，陳興棟

復(fù)旦大學(xué)1公共衛(wèi)生學(xué)院，2生命科學(xué)學(xué)院，上海200438

3復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院，江蘇 泰州2144000

食管癌（esophageal cancer，EC）是世界上第八大常見的腫瘤和第六大腫瘤死亡原因，在全球范圍內(nèi)影響人數(shù)超過45萬人[1]。傳統(tǒng)的流行病學(xué)從飲熱茶、維生素攝入不足、社會經(jīng)濟水平較低等危險因素的角度，探索食管癌的病因，但難以解釋相同暴露下發(fā)病者與未發(fā)病者間的個體差異及同一暴露下少數(shù)人發(fā)病的現(xiàn)象，并且難以解釋遺傳因素對食管癌的影響。隨著分子生物學(xué)的突飛猛進，應(yīng)用先進的分子流行病學(xué)方法，從分子水平上尋找遺傳易感基因的突變位點，從而了解遺傳危險因素與食管癌的關(guān)系。與食管癌發(fā)生相關(guān)的易感基因有致癌物代謝基因、DNA損傷修復(fù)基因、細(xì)胞周期調(diào)控基因和葉酸代謝相關(guān)基因，本文旨在對這些遺傳易感基因的多態(tài)性研究進展作一綜述。

1 致癌物代謝基因多態(tài)性

通常情況下，化學(xué)致癌物進入機體后需要經(jīng)代謝激活才能致突變和致癌，但化學(xué)致癌物也可以被代謝滅活。不同個體間的代謝能力有很大差異，其原因大多與基因多態(tài)性有關(guān)。致癌物代謝相關(guān)基因發(fā)生突變后，該基因的正常生理功能受到影響，致癌物不能被正常地代謝滅活，導(dǎo)致致癌物在體內(nèi)累積。因此，致癌物代謝基因的多態(tài)性可能是影響個體對腫瘤易感性的危險因素。目前，研究較多的致癌物代謝相關(guān)基因有細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）基因、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione-S-transferase，GST）基因等。

1.1 CYP450基因

CYP450是一種以鐵原葉琳為輔基的B族細(xì)胞色素，與機體的耐藥性和疾病的發(fā)生具有密切聯(lián)系，可以影響個體對腫瘤的易感性。CYP450在體內(nèi)組織器官的分布存在特異性和個體差異性，其家族成員中存在基因多態(tài)性的現(xiàn)象，最終導(dǎo)致個體對腫瘤的易感性有所不同。CYP1A1Ⅰle/Val多態(tài)性與食管癌的發(fā)生有關(guān)，而CYP1A1MspⅠ多態(tài)性與食管癌關(guān)系的研究尚存在爭議。Yun等[2]的病例對照研究結(jié)果提示，CYP1A1MspⅠ多態(tài)性與食管癌的發(fā)生無關(guān)；對于CYP1A1Ⅰle/Val多態(tài)性，與野生型 Ⅰle/Ⅰle比較，雜合子基因型 Ⅰle/Val和組合變異基因型Ⅰle/Val+Val/Val增加了食管癌的發(fā)生風(fēng)險（OR=2.05，95%CⅠ：1.19～3.54；OR=1.86，95%CⅠ：1.11～3.12）。Liu 等[3]的 Meta分析結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，CYP1A1Ⅰle/Val多態(tài)性（而非CYP1A1Msp Ⅰ多態(tài)性）與中國人群中消化道腫瘤的發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)。Zheng和Zhao[4]的Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A1MspⅠ多態(tài)性與食管癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)（CvsT，OR=1.25，95%CⅠ：1.04～1.51；CC+CTvsTT，OR=1.35，95%CⅠ：1.06～1.72；CCvsTT+CT，OR=1.35，95%CⅠ：1.03～1.76）。

1.2 GST基因

GST是由不同基因編碼的一種參與催化各種致癌物解毒的酶，可以代謝各種外源性和內(nèi)源性親電子物，催化親電子物與谷胱甘肽反應(yīng)，從而減少親電子物攻擊DNA等細(xì)胞大分子，因此被認(rèn)為是細(xì)胞的解毒機制。不同研究對于GST和食管癌的關(guān)聯(lián)性存在爭議。Dura等[5]對荷蘭人群的研究認(rèn)為，與亞洲和非洲的研究結(jié)果相比，GSTM1、GSTA1、GSTT1和GSTP1基因的功能基因型沒有明顯改變食管鱗癌和食管腺癌的發(fā)生風(fēng)險，與食管癌的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)。Weng等[6]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，GSTT1的空白基因型與食管癌的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)（OR=1.31，95%CⅠ：1.12～1.53，P=0.001）。Song等[7]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，GSTP1Ⅰle105Val多態(tài)性與食管癌的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，與攜帶野生型Ⅰle/Ⅰle的人群相比，攜帶突變純合子型Val/Val的人群患食管癌的風(fēng)險更高。Lu等[8]的Meta分析結(jié)果認(rèn)為，GSTM1基因的空白基因型在多種人群中均是食管癌的危險因素（OR=1.33，95%CⅠ：1.12～1.57，P＜0.01，Ⅰ2=77.0%），尤其是明顯增加了亞洲人群的食管癌發(fā)生風(fēng)險（OR=1.53，95%CⅠ：1.26～1.86，P＜0.01，Ⅰ2=77.0%）。

2 DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)性

環(huán)境中有害的物理、化學(xué)因素和體內(nèi)的一些代謝物質(zhì)均會對DNA造成損傷，機體能夠保持遺傳信息的完整性和穩(wěn)定性有賴于DNA修復(fù)系統(tǒng)，DNA損傷修復(fù)基因的多態(tài)性是影響機體腫瘤易感性的一個重要因素。DNA損傷修復(fù)基因的多態(tài)性可以使機體修復(fù)損傷DNA的能力發(fā)生改變，改變基因的穩(wěn)定性和細(xì)胞的癌變率。X線修復(fù)交叉互補 基 因1（X-ray repair cross complementing 1，XRCC1）、著色性干皮病基因（xeroderma pigmentosum group D，XPD）、人8-羥基鳥嘌呤糖苷基因（human 8-oxoguanine glycosylase 1，hOGG1）是3種主要的DNA損傷修復(fù)基因，此3種基因多態(tài)性和食管癌關(guān)系的相關(guān)研究也較為充分。

2.1 XRCC 1基因

XRCC1基因位于染色體19q13.2～19q13.3上，屬于堿基切除修復(fù)基因。XRCC1基因編碼的蛋白質(zhì)與DNA連接酶Ⅲ共同作用修復(fù)DNA單鏈斷裂，與DNA聚合酶β共同進行堿基切除修復(fù)。不同的研究對于XRCC1和食管癌的關(guān)系存在分歧。Li等[9]在中國漢族人群和朝鮮族人群中的研究認(rèn)為，XRCC1Arg399Gln多態(tài)性與食管癌的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)；但在攜帶野生基因型Arg/Arg且飲酒的個體中，食管癌的發(fā)生風(fēng)險降低。Zhang等[10]的Meta分析認(rèn)為，XRCC1Arg399Gln多態(tài)性可以作為中國人群食管癌易感性的一個生物標(biāo)志物，尤其是對于食管鱗癌（OR=1.42，95%CⅠ：1.07～1.90；P=0.02）。Yun等[11]的研究認(rèn)為，XRCC1的3種基因多態(tài)性（-77T＞C、Arg194Trp、Arg399Gln）與食管鱗癌的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)，但在單體型分析中單體型Ccodon194Gcodon399C-77T＞C會降低食管鱗癌的發(fā)生風(fēng)險（OR=0.62，95%CⅠ：0.40～0.96），提示基因間的交互作用在食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。

2.2 XPD基因

XPD基因位于人類染色體19q13.2～13.3上，屬于核苷酸切除修復(fù)基因，可以修復(fù)較大的DNA損傷。XPD基因多態(tài)性參與DNA修復(fù)過程，與多種腫瘤的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。關(guān)于XPD基因與食管癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，多數(shù)研究認(rèn)為XPD基因Lys751Gln、Asp312Asn多態(tài)性會增加食管癌的發(fā)生風(fēng)險。Guo等[12]的Meta分析結(jié)果提示，XPDLys751Gln基因多態(tài)性會增加食管癌的發(fā)生風(fēng)險（顯性模型，OR=1.30，95%CⅠ：1.07～1.57；隱性模型，OR=1.48，95%CⅠ：1.06～2.07）。Guo等[13]的 Meta分析發(fā)現(xiàn)，XPDAsp312Asn基因多態(tài)性與食管癌的發(fā)生 風(fēng) 險 有 關(guān)（OR=1.14，95%CⅠ：1.03～1.27，P=0.01）。Yuan等[14]在對食管癌的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，XPDLys751Gln基因多態(tài)性會增加食管腺癌的發(fā)生風(fēng)險（CCvsAA，OR=1.25，95%CⅠ：1.01～1.55）。Duan等[15]的Meta分析提示，對于XPDAsp312Asn基因多態(tài)性，攜帶突變純合子Asn/Asn型的人群罹患食管癌的風(fēng)險更高。

2.3 hOGG 1基因

hOGG1是一種DNA修復(fù)酶，可以特異地切除8-羥基鳥嘌呤，對較小的DNA損傷進行修復(fù)。目前，少部分研究者開展了關(guān)于hOGG1多態(tài)性的研究，但相關(guān)文獻(xiàn)報道不多，主要集中在Ser326Cys多態(tài)性，該位點位于第7外顯子的第1245位堿基處。相關(guān)研究對于hOGG1基因和食管癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系仍存在爭議。Wei等[16]的研究認(rèn)為，hOGG1Ser326Cys多態(tài)性與食管癌的易感性無關(guān)。Zhang等[17]的研究認(rèn)為，hOGG1Ser326Cys多態(tài)性與食管癌的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)（隱性模型，OR=1.37，95%CⅠ：1.06～1.76，P=0.02）；與 Ser/Ser和Ser/Cys基因型相比，Cys/Cys基因型可能增加食管鱗癌的發(fā)生風(fēng)險。

3 細(xì)胞周期調(diào)控基因多態(tài)性

在細(xì)胞癌變的過程中，細(xì)胞周期調(diào)控基因也會參與其中，癌基因的激活和抑癌基因的失活是細(xì)胞癌變的分子基礎(chǔ)。p53基因和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）基因是重要的抑癌基因，其多態(tài)性會影響食管癌的易感性。多數(shù)研究者認(rèn)為，p53基因與食管癌的發(fā)生有關(guān)，部分基因型會增加食管癌的發(fā)生風(fēng)險；CCND1基因多態(tài)性與食管癌發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系在不同的研究中存在分歧。

3.1 p53基因

p53基因是一種重要的抑癌基因，其作為一種有效的轉(zhuǎn)錄因子在維持遺傳穩(wěn)定性方面起著基礎(chǔ)性作用。p53高頻率突變、雜合性喪失、蛋白過表達(dá)、功能喪失，這些是食管癌和胃癌早期發(fā)生的事件；p53的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）已被廣泛研究發(fā)現(xiàn)與食管癌的易感性有關(guān)，主要是p53codon 72多態(tài)性[18]。多數(shù)研究者認(rèn)為，p53基因的Arg72Pro多態(tài)性與食管癌的發(fā)生有關(guān)。Zhao等[19]在研究中指出，p53Arg72Pro多態(tài)性與食管癌發(fā)生風(fēng)險的增加有關(guān)（Pro/Arg+Pro/ProvsArg/Arg，OR=1.20，95%CⅠ：1.06～1.36)，尤其是在亞洲人群中。Peng等[20]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，Pro/Pro基因型會增加中國人群食管癌的發(fā)生病風(fēng)險（Pro/ProvsArg/Arg，OR=1.35，95%CⅠ：1.03～1.78；Pro/ProvsArg/Pro，OR=1.32，95%CⅠ：1.06～1.65），尤其是對于中國南方人群。

3.2 CCND 1基因

細(xì)胞周期蛋白家族參與細(xì)胞周期進程，尤其是CCND1為主要的調(diào)節(jié)蛋白，其通過與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6結(jié)合，在促進G1期向S期過渡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前，有關(guān)CCND1基因和食管癌關(guān)系的研究較少，主要為CCND1G870A多態(tài)性，其與食管癌的關(guān)系在不同的研究中存在分歧。He等[21]研究認(rèn)為，CCND1G870A多態(tài)性和食管鱗癌（OR=1.74，95%CⅠ：0.79～3.81）、食管腺癌（OR=1.18，95%CⅠ：0.77～1.81）的易感性無關(guān)。還有研究認(rèn)為，CCND1G870A多態(tài)性是食管癌發(fā)生發(fā)展過程中的一個危險因素（AvsG，OR=1.23，95%CⅠ：1.02～1.48，P=0.029）[22]。

4 葉酸代謝相關(guān)基因多態(tài)性

葉酸提供甲基基團，缺乏葉酸可擾亂DNA甲基化、DNA合成和DNA修復(fù)，理論上葉酸代謝障礙與葉酸攝入缺乏具有同樣的生物學(xué)后果。亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）和胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）是葉酸代謝轉(zhuǎn)變過程中的兩個關(guān)鍵酶[23]。MTHFR和TS基因的突變將會影響葉酸的正常代謝功能，促使個體對腫瘤的易感性增加。

4.1 MTHFR基因

MTHFR催化葉酸生物轉(zhuǎn)化形成甲基供體的關(guān)鍵酶，MTHFR基因有兩個常見的單核苷酸多態(tài)，即677C/T和1298A/C，這兩個突變均導(dǎo)致MTHFR活性明顯降低。多數(shù)研究認(rèn)為，MTHFR的基因多態(tài)性與食管癌的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。黃桂玲等[24]的研究認(rèn)為，MTHFRC677T基因多態(tài)性可能與食管癌易感性無關(guān)，但與食管癌癌前病變易感性存在關(guān)聯(lián)性，攜帶MTHFRC677TT基因型和TT等位基因的個體發(fā)生食管癌癌前病變的危險性較高。Mazzuca等[25]的研究認(rèn)為，MTHFRC677T基因多態(tài)性與食管癌的發(fā)生有關(guān)，攜帶TT等位基因的個體有更高的發(fā)病風(fēng)險（OR=2.35，95%CⅠ：1.24～4.46，P=0.036）。Tan等[26]的 Meta分析認(rèn) 為，MTHFRA1298C多態(tài)性與食管癌的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)，可能是食管鱗癌和食管腺癌的危險因素（CCvsAA，OR=1.951，95%CⅠ：1.475～2.581，P＜0.01）。

4.2 TS基因

TS是DNA合成的關(guān)鍵酶，其在DNA的修復(fù)與合成中具有重要作用，TS基因的多態(tài)性可能影響TS蛋白的表達(dá)，從而影響酶的活性及功能，導(dǎo)致個體對腫瘤易感性的差異。目前，國內(nèi)外有關(guān)TS與食管癌關(guān)系的研究較少，難以進行全面的比較。Zhou等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，擁有2R/2R基因型的個體患腫瘤的風(fēng)險明顯高于其他基因型，并且2R/2R基因型與亞洲人群胃癌和食管癌的高發(fā)病率有關(guān)（2R/2Rvs3R/3R，OR=1.61，95%CⅠ：1.20～2.16）。

5 遺傳易感基因多態(tài)性對食管癌臨床治療和預(yù)后的意義

遺傳易感基因的多態(tài)性和食管癌的易感性有關(guān)，遺傳基因的多態(tài)性還會影響疾病的治療和預(yù)后。XRCC1Arg399Gln多態(tài)性會影響食管癌的放射化學(xué)療法的效果；Huang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶純和突變（A/A）基因型患者組和攜帶非突變基因型患者組的完全緩解率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014）；這些結(jié)果表明，攜帶XRCC1399 A/A基因型的患者對同步放化療更為敏感。周宇靈[29]的研究發(fā)現(xiàn)，CCND1rs9344 AG基因型患者的中位生存時間長于AA基因型患者（20.0個月vs18.0個月），前者的死亡風(fēng)險低于后者（HR=0.63，95%CⅠ：0.45～0.88）。一項關(guān)于食管癌患者的隊列研究認(rèn)為，p53 Arg72Pro多態(tài)性與食管癌患者生存期的縮短有關(guān)，攜帶p53Pro/Pro基因型的食管癌患者的死亡風(fēng)險或復(fù)發(fā)率增加2倍，這可能是因為p53Pro/Pro基因型誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力下降。Zhang等[30]的研究認(rèn)為，野生型p53狀態(tài)（p53蛋白低表達(dá)或p53基因野生型）與對食管癌化療的反應(yīng)相關(guān)，p53狀態(tài)可能是對食管癌化療治療反應(yīng)具有預(yù)測性的生物標(biāo)志物。TS蛋白表達(dá)水平與腫瘤化療的療效有關(guān)；Lee等[31]的研究發(fā)現(xiàn)了TS蛋白表達(dá)水平與腫瘤化療反應(yīng)率之間的關(guān)系，對患者石蠟切片進行免疫組織化學(xué)檢測顯示，TS蛋白高表達(dá)水平患者的化療反應(yīng)率更高；而對于患者的無進展生存，低表達(dá)水平的TS蛋白是一個獨立的不利因素。XPDLys751Gln遺傳多態(tài)性與放療的療效有關(guān)。陳俠斌[32]的研究發(fā)現(xiàn)，與攜帶XPDLys751Gln多態(tài)TT基因型患者的中位生存期34.1個月（95%CⅠ：20.9～46.0）相比，攜帶GG基因型患者的中位生存期明顯縮短為7.2個月（95%CⅠ：5.9～8.6，P=0.002），GG基因型個體的死亡風(fēng)險增加。對于其他幾種基因，目前有較多關(guān)于其多態(tài)性和食管癌易感性關(guān)系的研究，但涉及基因多態(tài)性與食管癌臨床治療和預(yù)后的研究較少。

6 小結(jié)

食管癌由環(huán)境因素和遺傳因素共同導(dǎo)致，其發(fā)病機制尚不清楚。本文通過對食管癌遺傳易感基因（致癌物代謝基因、DNA損傷修復(fù)基因、細(xì)胞周期調(diào)控基因和葉酸代謝相關(guān)基因）的多態(tài)性的綜述，了解相關(guān)基因功能，總結(jié)食管癌遺傳易感基因多態(tài)性和疾病間的關(guān)聯(lián)性。通過文獻(xiàn)的整理可以看出，食管癌遺傳易感基因的突變會增加疾病的發(fā)生風(fēng)險，部分基因在亞洲人群中的作用更加明顯。GST等部分遺傳易感基因的多態(tài)性和食管癌的關(guān)系在不同研究中存在爭議，XPD基因等其他基因的多態(tài)性和食管癌的關(guān)系被多數(shù)研究認(rèn)同。由于有些研究中樣本量較小、病例組和對照組的選擇存在偏倚、研究方法不一致等原因，還需要進一步開展針對大樣本人群的遺傳易感基因多態(tài)性的研究，以進一步明確基因突變對食管癌發(fā)生的影響。相關(guān)遺傳基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)不僅可以了解食管癌的易感性，還能夠為臨床的治療和預(yù)后提供指導(dǎo)信息。