阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭治療伴失眠抑郁癥對照研究

程 雪，楊 輝 ，黃雪萍，周小艷，文 晏，范征莉，劉 浩，鄧永清

（重慶市精神衛(wèi)生中心，重慶 401147）

抑郁癥是高發(fā)病率、高自殺率的精神疾病，致殘率高，復(fù)發(fā)率高，疾病負擔大，已成為全球精神衛(wèi)生工作的重點。研究顯示，40%～90%的抑郁癥患者共病慢性失眠[1]，同時失眠也是抑郁癥復(fù)發(fā)、影響抑郁癥預(yù)后康復(fù)的危險因素之一，甚至抑郁癥緩解后的殘留癥狀最常見的也是睡眠紊亂[2－3]，嚴重影響患者身心健康及家庭穩(wěn)定，社會影響極大。Baglioni等[4]研究發(fā)現(xiàn)，失眠群體患抑郁癥的風險是無失眠者的2倍，且治療失眠可降低抑郁癥的發(fā)生率。伴失眠癥狀的抑郁癥患者功能損害更大，生活質(zhì)量更差，治療難度大，治療依從性更差，經(jīng)濟負擔增加，療效相對較差，一直是臨床治療的難題[5]。目前，臨床常用的選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類抗抑郁藥如艾司西酞普蘭等能有效緩解抑郁癥狀，但治療失眠癥狀效果有限[6－7]。國外研究發(fā)現(xiàn)，具有褪黑激素受體（MT）1和 2激動作用和5－羥色胺（5－HT）2C受體拮抗作用的阿戈美拉汀的療效更好[8－9]。本研究中對照研究阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭治療伴失眠抑郁癥的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《國際疾病分類手冊（第10版）》抑郁癥的診斷標準；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）－17總分≥17分；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) （PSQI）＞5分且失眠持續(xù)3個月以上；年齡18～60歲；血、尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖正常；患者及監(jiān)護人知情同意，簽署知情同意書且經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

排除標準：心、肝、腎等嚴重軀體疾病及有明確軀體疾病導(dǎo)致失眠；有類似藥物過敏史；妊娠或哺乳期；嚴重自殺、自傷意念或有行為；藥物濫用史；腦器質(zhì)性疾病、精神活性物質(zhì)所致精神障礙。

病例選擇與分組：選擇我院門診2016年8月至2017年9月收治的抑郁癥患者62例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各31例。兩組患者一般資料相比，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 方法

觀察組患者口服阿戈美拉汀片（江蘇豪森制藥有限公司，國藥準字 H20143375，規(guī)格為每片 25 mg），初始劑量 25 mg／d，如有必要可增加至 50 mg／d，睡前 1次頓服。對照組患者口服草酸艾司西酞普蘭片（H.Lundbeck A ／S，國藥準字 J20150119，規(guī)格為每片10 mg）治療，初始劑量 5 mg／d，第 3 天 10 mg／d，第28天如有必要可增加至15～20 mg／d，早餐后1次頓服。研究期間，禁止應(yīng)用任何抗精神病藥物、其他抗抑郁藥物及鎮(zhèn)靜催眠藥物，以及電休克治療、經(jīng)顱磁刺激等物理治療。

1.3 觀察指標與療效判定標準

采用HAMD，PSQI評定療效，并統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪 8周。于治療前及治療后第 1，2，4，8周末評定 HAMD及 PSQI。常規(guī)體檢包括體質(zhì)量、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心電圖在治療前及治療第 4，8周末評定。HAMD減分率＝（治療前總分－治療后總分）／治療前總分×100%。痊愈：HAMD減分率≥75%；顯著進步：50%≤HAMD減分率＜75%；好轉(zhuǎn)：25%≤HAMD減分率＜50%；無效：HAMD減分率＜25%。以前兩者合計為有效。HAMD總分≤7分或HAMD減分率≥75%定義為痊愈，HAMD減分率≥50%定義為有效[10]。失眠改善以PSQI總評分減分值評定，減分值≥5分為有改善，減分值＜5分為無改善[11]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料采用均數(shù)±標準差，計數(shù)資料采用頻數(shù)進行統(tǒng)計描述，兩組患者HAMD及PSQI評分采用重復(fù)測量方差分析。分類變量組間比較采用Pearson χ2檢驗，計量變量間的組間比較采用 t檢驗，臨床療效評定采用秩和檢驗，采用雙側(cè)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。兩組患者臨床療效比較，經(jīng)秩和檢驗，無顯著性差異（Z＝－0.193，P＞0.05）兩組患者臨床副反應(yīng)均輕微，多于治療前期出現(xiàn)，大部分副反應(yīng)可耐受或未作處理自行減輕，某些對癥處理后均可緩解。除失眠外，兩組患者間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無統(tǒng)計學差異（χ2＝4.138，P ＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝31]

表3 兩組患者HAMD評分比較（±s，分，n＝31）

表3 兩組患者HAMD評分比較（±s，分，n＝31）

注：與對照組比較， P＜0.05， P＜0.01；重復(fù)測量方差分析，F(xiàn)（時間）＝1 107，P ＝ 0.000；F（時間×組間）＝ 8.529，P ＝0.000；F（組間）＝5.449，P ＝0.023。

組別觀察組對照組治療前30.29±4.01 30.97±3.34治療1周26.19±4.03 28.42±3.96治療2周21.97±5.00 24.68±4.43治療4周16.77±4.65 20.87±4.30治療8周11.32±3.66 12.93±3.50

表4 兩組患者PSQI總分比較（±s，分，n＝31）

表4 兩組患者PSQI總分比較（±s，分，n＝31）

注：與對照組比較， P＜0.05， P＜0.01；重復(fù)測量方差分析，F(xiàn)（時間）＝ 358.131，P ＝0.000；F（時間×組間）＝7.617，P ＝0.000；F（組間）＝ 4.129，P ＝ 0.047。

組別觀察組對照組治療前15.29±4.01 14.84±2.78治療1周11.26±3.42 12.74±2.62治療2周8.10±3.65 10.48±2.62治療4周6.90±2.48 8.52±2.10治療8周5.16±2.33 6.67±1.97

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝31]

3 討論

失眠和抑郁呈正相關(guān)，即抑郁可增強、惡化失眠，失眠也可引起抑郁癥的發(fā)生，加重抑郁癥[2－4]。Soehner等[12]研究顯示，抑郁伴失眠的患者的抑郁嚴重程度與夜間醒來次數(shù)和失眠發(fā)生的頻率相關(guān)。快眼動睡眠潛伏期縮短更被視為抑郁癥的生物學標記之一[13]。近年來，國內(nèi)臨床開始應(yīng)用具有改善睡眠節(jié)律作用的新型抗抑郁藥物阿戈美拉汀治療抑郁癥，其主要通過激動MT1，MT2受體和拮抗5－HT2C受體的協(xié)同作用，增加前額葉多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE）的神經(jīng)傳遞，重建紊亂的生物節(jié)律，改善患者焦慮、抑郁情緒，尤其對失眠癥狀的療效明顯[9，14]。國外研究表明，阿戈美拉汀還可增加海馬神經(jīng)細胞的再生，以及通過影響谷氨酸的釋放、增加突觸重塑等機制發(fā)揮神經(jīng)保護作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療第4，8周末，觀察組臨床痊愈率及有效率均較對照組更高，但無顯著性差異（P＞0.05）。重復(fù)測量方差分析顯示，觀察組起效時間快于對照組，第1，2，4周末觀察組HAMD評分明顯低于對照組，提示觀察組的抗抑郁作用優(yōu)于對照組。Huang等[16]研究顯示，阿戈美拉汀獨特的時間生物效應(yīng)，對于伴有晝夜節(jié)律紊亂的抑郁癥患者，療效顯著高于SSRIs、5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）。鄒卿等[17]通過對阿戈美拉汀與SSRIs／SNRIs雙盲對照試驗Meta分析，也得出類似的結(jié)論。Quera－Salva等[18]使用多導(dǎo)睡眠圖（PSG）比較使用阿戈美拉汀及艾司西酞普蘭患者的睡眠情況，發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀較艾司西酞普蘭可縮短睡眠潛伏期，維持睡眠循環(huán)次數(shù)，減少日間嗜睡。本研究中，經(jīng)重復(fù)測量、方差分析發(fā)現(xiàn)，治療第2周至第8周末兩組PSQI評分減分率提示，阿戈美拉汀較艾司西酞普蘭改善失眠起效更快，療效更好。

以往研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀不良反應(yīng)較小，耐受性好，幾乎無撤藥反應(yīng)[19]，可能與其特異性增加前額葉NE和DA水平，不影響單胺再攝取，與其他受體或轉(zhuǎn)運體的無明顯親和力有關(guān)[20]。本研究結(jié)果也提示，兩組除失眠外，不良反應(yīng)發(fā)生率相當，患者均可耐受。國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀有肝功能損害的風險[21]。歐洲藥物管理局對7 605例使用阿戈美拉汀的患者隨訪研究表明，其對轉(zhuǎn)氨酶的影響與安慰劑相當[22]。目前，國內(nèi)尚未見阿戈美拉汀對肝臟損害的相關(guān)報道，本研究未發(fā)現(xiàn)其對肝功能的不良影響。第2代抗抑郁藥物對性功能的影響，會影響35%～60%患者的生活質(zhì)量及服藥依從性[23]。Montejo等[24]研究顯示，阿戈美拉汀對抑郁癥患者性功能的影響明顯低于SSRIs，與安慰劑相當，本研究中未發(fā)現(xiàn)其對性功能的不良影響，而國內(nèi)相關(guān)研究顯示，阿戈美拉汀對患者的性功能有一定改善作用[25]，極大地改善了患者的生活質(zhì)量及服藥依從性。

綜上所述，阿戈美拉汀具有起效迅速、不良反應(yīng)少、對性功能無明顯影響、作用強等特點，對失眠癥狀的改善尤為突出，可作為治療伴有慢性失眠抑郁癥的一線用藥，值得推廣。但本研究樣本量較小，且未能采用雙盲隨機對照試驗，其遠期療效和安全性及經(jīng)濟學價值也有待進一步研究。