河南省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)實施新版藥品GMP缺陷分析

謝芝麗，黨明安，李海劍，王雯麗

（河南省食品藥品審評查驗中心，河南 鄭州 450000）

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）是在藥品生產(chǎn)過程中實施質(zhì)量管理的一套科學、系統(tǒng)的管理規(guī)范。本研究中通過匯總分析我省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)實施新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱新版藥品GMP）存在的缺陷，找出中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在實施新版藥品GMP過程中存在的主要問題，提出相應的對策和建議，為中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)更好地實施新版藥品GMP提供參考。

1 檢查總體情況

自2011年3月1日新版藥品GMP施行以來，2013年1月1日至2016年12月31日，我省共組織中藥飲片的新版藥品GMP認證現(xiàn)場檢查55次，涉及51家企業(yè)，共接收檢查報告55份。

2 缺陷項目情況

2.1 缺陷項目匯總

對55份檢查報告進行分析，共發(fā)現(xiàn)缺陷594項，其中包括主要缺陷42項，一般缺陷552項，無嚴重缺陷。依據(jù)藥品GMP正文及中藥飲片附錄對缺陷進行分類，發(fā)現(xiàn)缺陷條款數(shù)量最多的GMP章節(jié)依次為質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備、機構(gòu)與人員、確認與驗證，發(fā)現(xiàn)缺陷條款數(shù)量最多的中藥飲片附錄章節(jié)依次為廠房與設(shè)施（23 項）、物料與產(chǎn)品（19 項）、文件管理（16 項），分別占中藥飲片附錄缺陷總數(shù)（83項）的27.71%，22.89%，19.28%。缺陷項目分布情況見表1。

表1 缺陷項目分布情況（n＝594）

2.2 高頻次缺陷條款分布情況

對594項缺陷匯總分析發(fā)現(xiàn)，企業(yè)大多存在培訓不到位，批生產(chǎn)記錄不規(guī)范，物料與產(chǎn)品的檢驗記錄不規(guī)范，實驗室物料的管理不規(guī)范，確認與驗證文件和記錄不規(guī)范，設(shè)備的使用、清潔、維護和保養(yǎng)不到位，購進的中藥材包裝標簽內(nèi)容不全，中藥飲片炮制過程中缺少必要的通風、除煙、排濕、降溫等設(shè)施。出現(xiàn)頻次較高的章節(jié)和缺陷條款依次如下。1）機構(gòu)與人員。第27條“與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的所有人員都應當經(jīng)過培訓，培訓的內(nèi)容應當與崗位的要求相適應”，出現(xiàn)39次。2）文件管理。第175條“批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應當包括……”，出現(xiàn)39次；中藥飲片附錄第43條“中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理文件至少包含以下內(nèi)容……”，出現(xiàn)8次；中藥飲片附錄第44條“應當對中藥飲片生產(chǎn)和包裝的全過程的生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制情況進行記錄，批記錄至少包括以下內(nèi)容……”，出現(xiàn)8次。3）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。第223條“物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求……”，出現(xiàn)34次；第226條“試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求……”，出現(xiàn)23次。4）確認與驗證?！皯斀⒋_認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標……”，出現(xiàn)18次。高頻次缺陷條款分布情況見表2。

2.3 主要缺陷分布情況

檢查共發(fā)現(xiàn)42條主要缺陷，涉及新版藥品GMP中第 9，14，23，27，138，139，140，143，144，148，150，191，219，222，226，250 條，中藥飲片附錄第 20，43 條，出現(xiàn)頻次較高的主要缺陷為新版藥品GMP第27條，出現(xiàn)11次，占26.19%；第 140條，出現(xiàn) 8次，占 19.05%；第148，226條，各出現(xiàn)3次，分別占7.14%。

3 存在的主要問題

3.1 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的缺陷占比最高，達21.38%，是企業(yè)存在問題最多的章節(jié)。主要表現(xiàn)為：檢驗原始記錄缺少溫濕度、設(shè)備編號、對照品信息等內(nèi)容；試劑、試液管理不規(guī)范；對照品的發(fā)放數(shù)量與使用數(shù)量不吻合；未收集中藥材和中藥飲片標本；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析內(nèi)容不全，未對回顧內(nèi)容進行分析評價等；供應商審計內(nèi)容不全，簽訂的協(xié)議過期等；偏差出現(xiàn)后未及時上報處理等。

3.2 文件管理

批記錄設(shè)計不合理，如缺少工藝參數(shù)、設(shè)備編號、生產(chǎn)操作過程等信息；記錄填寫、修改不規(guī)范；文件制訂缺乏可操作性，工藝規(guī)程未根據(jù)工藝驗證內(nèi)容進行修訂；2015年版《中國藥典》已實施，相關(guān)文件未及時修訂；企業(yè)雖建立了質(zhì)量保證體系，但部分質(zhì)量管理文件未有效運行；購入的中藥材，包裝上未標示產(chǎn)地、采收（初加工）時間；毒性飲片生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物處理不當?shù)取?/p>

表2 高頻次缺陷條款分布情況

3.3 設(shè)備

中藥飲片炮制過程中產(chǎn)熱產(chǎn)汽的工序，設(shè)施的通風、除煙、排濕、降溫等效果不好；易產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)備捕塵效果不好；生產(chǎn)設(shè)備清潔不徹底，儀器儀表超過校驗周期；設(shè)備無狀態(tài)標識；設(shè)備維護、保養(yǎng)不到位，缺少維護、維修記錄；部分設(shè)備未建立預防性維修計劃等。

3.4 機構(gòu)與人員

缺少對新增附錄中藥飲片的培訓；培訓效果不佳，關(guān)鍵崗位人員不熟悉崗位基本知識；未對培訓效果進行考核、評價等。

3.5 確認與驗證

未基于風險評估的結(jié)果來確定生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵風險控制點；驗證方案制訂不嚴謹；部分工藝參數(shù)未進行驗證；未對部分驗證內(nèi)容進行收集、分析和評價；清潔驗證未選擇最難清潔部位，未對清潔有效期進行驗證等。

4 建議[1－11]

4.1 遵古炮制，合法生產(chǎn)，切勿摻雜摻假、染色增重

中藥炮制是遵古炮制，不同來源產(chǎn)地的藥材質(zhì)量存在很大的差異性，因此企業(yè)應該對購進藥材的產(chǎn)地嚴格把關(guān)，保證藥品質(zhì)量。隨著生產(chǎn)設(shè)備的更新?lián)Q代，越來越多的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)開始規(guī)?；a(chǎn)，同時應多關(guān)注產(chǎn)品的炮制工藝能否保證產(chǎn)品的藥性，去除產(chǎn)品的毒性，切莫僅用各種參數(shù)、檢驗指標來衡量產(chǎn)品質(zhì)量。隨著飛行檢查的常態(tài)化，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)多次被曝出存在摻雜摻假、染色增重的現(xiàn)象，這也給生產(chǎn)企業(yè)敲了個警鐘，一定要合法生產(chǎn)，正規(guī)經(jīng)營。

4.2 加強培訓，提高人員素質(zhì)

我省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)普遍存在人員專業(yè)素質(zhì)不高的現(xiàn)象，如驗收人員不能辨別真?zhèn)?、?yōu)劣，崗位操作人員不熟悉崗位知識，質(zhì)量管理人員不了解偏差管理、變更控制、風險管理等理念。因此，企業(yè)必須加強全員培訓，突出新版藥品GMP的新理念、新方法、新知識培訓；突出特定崗位、特定人員、特定專業(yè)的針對性培訓。通過培訓，促使員工真正理解并更好地實施新版GMP，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

4.3 強化風險管理意識，持續(xù)完善質(zhì)量管理體系[12－14]

新版藥品GMP將風險管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念貫穿始終，強調(diào)建立質(zhì)量管理體系的重要性。一些中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)風險管理意識淡薄，質(zhì)量管理體系不完善，對風險管理和質(zhì)量管理體系的認識僅停留在理論上，導致制訂的文件流于形式，不能有效地指導實際的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動。因此，企業(yè)應加強風險管理培訓，結(jié)合自身實際情況，科學地制訂相應的質(zhì)量管理文件，建立完善的質(zhì)量管理體系，切實保證產(chǎn)品質(zhì)量。

新版藥品GMP及其附錄對中藥飲片的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出了更高的要求，企業(yè)應當按照新版藥品GMP標準，規(guī)范生產(chǎn)質(zhì)量活動，持續(xù)不斷地改進質(zhì)量管理體系，從而確保生產(chǎn)出安全、有效、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。