經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在非瓣膜性心房顫動患者中的應(yīng)用
——單中心經(jīng)驗

姚青 宋治遠 郭燕麗 舒茂琴 李華康 黃海韻 劉鋒 萬陳 李林峪 汪雪琴秦浩然 劉燕 黃雪嬌

心房顫動（房顫）是最常見的快速性心律失常之一。人群中房顫發(fā)生率為0.4%～2.0%，且隨著年齡的增加而逐漸上升，每增加10歲，房顫發(fā)生率增加1.4倍［1］。房顫的主要危害是導(dǎo)致心功能不全與動脈系統(tǒng)血栓栓塞，其中以卒中最常見。有研究顯示，房顫患者卒中風(fēng)險是非房顫患者的5.6倍，非瓣膜性房顫患者卒中發(fā)生率為1.9%～18.2%，其中80歲以上老年人卒中發(fā)生率高達23.5%，且卒中后1年死亡率達30%，5年內(nèi)有三分之一患者復(fù)發(fā)［2-3］。另有研究發(fā)現(xiàn)，非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中的血栓90%來自左心耳［4］。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）的目的是隔離血栓源，預(yù)防房顫卒中發(fā)生，避免長期口服抗凝藥物。Watchman封堵器是目前唯一獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的左心耳封堵裝置，已進行了兩項隨機對照研究及多項臨床注冊研究，結(jié)果均顯示LAAC預(yù)防非瓣膜性房顫卒中的療效優(yōu)于或不劣于口服華法林抗凝［5-9］。西南醫(yī)院于2014年8月開展LAAC，至2018年6月共對259例非瓣膜性房顫患者施行了LAAC，現(xiàn)就本院開展LAAC的經(jīng)驗體會及隨訪結(jié)果進行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2014年8月至2018年6月陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院住院的非瓣膜性房顫患者。在征得患者及家屬同意并簽字后行LAAC。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）非瓣膜性房顫；（2）CHA2DS2-VASc評分≥2分，HASBLED評分≥3分；（3）年齡≥65歲；（4）患者有口服華法林禁忌證或不愿長期服用華法林。對于有卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）史或合并先心病、房間隔缺損者，上述條件可適當(dāng)放寬。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查，發(fā)現(xiàn)可疑或明確血栓者；（2）房間隔顯著異常；（3）有行左心耳結(jié)扎史者；（4）NYHA心功能分級級；（5）急性心肌梗死；（6）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（7）凝血功能異常；（8）1個月以內(nèi)有卒中史者；（9）具有其他心血管介入手術(shù)禁忌證者。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前常規(guī)進行血常規(guī)、出凝血時間、肝功能、腎功能、血脂及甲狀腺功能檢查。進行心電圖、動態(tài)心電圖、X線胸片及經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）檢查。術(shù)前24 h行TEE檢查，了解左心耳有無血栓，多角度測量左心耳開口直徑與深度。術(shù)前未行抗栓治療者皮下注射低分子肝素（依諾肝素鈉0.4 mg，每日2次）2～3 d；正在服用華法林者不停藥，但術(shù)前24 h內(nèi)檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。術(shù)前禁食8 h以上。

1.3 手術(shù)操作

患者平臥位，在全麻及TEE引導(dǎo)下進行操作，術(shù)中行左心耳造影。房間隔穿刺成功后經(jīng)鞘管推注肝素使全身肝素化（術(shù)前未用華法林或INR不達標(biāo)者肝素用量為100 U/kg，INR達標(biāo)者肝素用量為80 U/kg），并使活化凝血時間（activated clotting time，ACT）維持在200～300 s。具體操作步驟詳見本中心文獻報告［10］。Watchman封堵器及輸送裝置由美國波士頓公司提供。Amplatzer cardiac plug （ ACP） 封堵器及輸送裝置由美國圣猶達公司提供［10］。

1.4 術(shù)后觀察與處理

患者術(shù)后入住冠心病重癥監(jiān)護室，持續(xù)行心電、血壓、血氧飽和度監(jiān)護24 h。術(shù)后皮下注射依諾肝素鈉4000 U、每日1～2次，連續(xù)3 d。LAAC成功患者，術(shù)后隨機選擇以下三種方案進行抗栓治療：（1）口服華法林抗凝2個月（維持INR在2.0～3.0）；2個月后改服雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷75 mg、每日1次+阿司匹林100 mg、每日1次），持續(xù)6個月；6個月后改服阿司匹林100 mg、每日1次維持。（2）口服新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）2個月；2個月后改服雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷75 mg、每日1次+阿司匹林100 mg、每日1次），持續(xù)6個月；6個月后口服阿司匹林100 mg、每日1次維持。（3）口服雙聯(lián)抗血小板藥物治療（氯吡格雷75 mg、每日1次+阿司匹林100 mg、每日1次）6個月，6個月后口服阿司匹林100 mg、每日1次維持。

1.5 術(shù)后隨訪

分別于術(shù)后3 d、30 d、45 d、60 d、3個月、6個月及1年各隨訪1次，以后每年隨訪1次。每次隨訪均詢問患者癥狀有無改善、有無出血及血栓栓塞情況，并復(fù)查心電圖。術(shù)后3 d及1、3、6、12個月各復(fù)查心電圖及TTE 1次，觀察有無心包積液及各心腔大小變化。所有患者于術(shù)后45～60 d復(fù)查TEE，觀察有無封堵器移位、殘余分流及封堵器相關(guān)血栓形成（device related thrombosis，DRT）。對于有DRT患者，延長抗栓治療時間，并于術(shù)后3個月、6個月再次復(fù)查TEE。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0進行處理。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用例（百分比）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征情況

共納入259例非瓣膜性房顫患者，其中男118例（45.6%），平均年齡（68.2±8.6）歲。259例患者中持續(xù)性房顫215例（83.0%），陣發(fā)性房顫44例（17.0%），高血壓病史175例（37.6%），冠心病/外周動脈硬化癥198例（76.4%），CHA2DS2-VASc評分（4.2±1.4）分，HAS-BLED評分（3.2±0.4）分，其余見表1。

2.2 封堵治療結(jié)果

2.2.1 成功率 共256例（98.8%）患者手術(shù)成功，其中Watchman封堵器253例、ACP封堵器3例。3例（1.2%）患者因封堵后未達到釋放標(biāo)準(zhǔn)而放棄（其中2例因左心耳開口徑過大，無合適封堵器；1例因左心耳過淺，置入后封堵器露肩明顯）。術(shù)后即刻行TEE多角度檢測顯示，228例（89.1%，228/256）患者完全堵閉，28例（10.9%，28/256）有少量殘余分流（≤5 mm）。

2.2.2 封堵器選擇與封堵效果 253例采用Watchman封堵器的患者，封堵器的選擇均按TEE測得左心耳最大口徑加4～7 mm的原則進行，所用封堵器型號分別為：21 mm 16例（6.3%，16/253）、24 mm 70例（27.7%，70/253）、27 mm 113例（44.7%，113/253）、30 mm 36 例（14.2%，36/253）、33 mm 18例（7.1%，18/253）。左心耳造影測量左心耳開口最大徑及深度分別為（20.2±4.6）mm與（27.9±4.7）mm，與TEE測量的左心耳開口最大徑（20.4±4.7）mm及最大深度（28.0±3.8）mm比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；所用封堵器平均直徑為（26.4±3.6）mm；封堵后TEE檢測封堵器平均壓縮率為（20.1±6.8）%。TEE不同角度檢測左心耳口徑、深度及封堵器壓縮率見表2。

2.2.3 圍術(shù)期并發(fā)癥 本組患者共發(fā)生較嚴(yán)重圍術(shù)期并發(fā)癥4例（1.5%）。其中1例在放置封堵器過程中發(fā)生心電圖 、 、aVF導(dǎo)聯(lián)一過性ST段抬高，持續(xù)2 min恢復(fù)，后行冠狀動脈造影未見異常，考慮為右冠狀動脈空氣栓塞所致。3例 （1.2%） 發(fā)生遲發(fā)性心臟壓塞，均在術(shù)后6～10 h內(nèi)出現(xiàn)，均經(jīng)心包穿刺置管引流恢復(fù)。

表1 259例患者臨床基線特征

表2 TEE不同角度檢測左心耳口-徑、深度及封堵器壓縮率（253例，±s）

表2 TEE不同角度檢測左心耳口-徑、深度及封堵器壓縮率（253例，±s）

注：TEE，經(jīng)食管超聲心動圖

檢測角度 左心耳口徑（mm） 左心耳深度（mm） 封堵器壓縮率（%）0° 19.9±4.7 27.6±3.7 20.3±7.1 45° 20.3±4.5 27.7±3.5 20.1±6.9 90° 20.6±4.7 28.0±3.8 20.2±6.4 135° 20.1±4.6 27.9±3.7 19.9±6.5

2.3 術(shù)后抗栓方案與隨訪

2.3.1 術(shù)后抗栓方案 LAAC術(shù)后采用華法林抗凝、NOACs抗凝及雙聯(lián)抗血小板治療的患者分別為108例［42.2%，108/256；平均INR 值（2.3±0.8）］、72例（28.1%，72/256）及76例（29.7%，76/256）。

2.3.2 隨訪 256例患者均完成2個月以上隨訪，平均隨訪（25.9±7.9）個月。TEE隨訪完成率為100%，171例（66.8%，171/256）患者完成1年隨訪。隨訪期間患者自覺癥狀有不同程度改善，無卒中及TIA發(fā)生。1例患者于LAAC后2年3個月因肺癌死亡。隨訪期間所有患者未發(fā)生器械脫落、血栓栓塞及嚴(yán)重出血并發(fā)癥。隨訪結(jié)果顯示，與術(shù)前相比，左心房內(nèi)徑術(shù)后1個月［（43.8±5.4）mm 比（45.9±5.5）mm， F=1.037，P＜ 0.0001］、3個月［（43.2±5.1）mm比（45.9±5.5）mm， F=1.163，P＜ 0.0001 ］、6 個月［（43.3±4.9）mm 比（45.9±5.5）mm， F=1.260，P＜ 0.0001］、12 個月［（43.2±5.0）mm 比（45.9±5.5）mm， F=1.210，P ＜ 0.0001］顯著縮小，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；而右心房內(nèi)徑、左心室內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑在1個月、3個月、6個月、12個月則差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

2.3.3 并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸 術(shù)后即刻TEE監(jiān)測顯示有少量殘余分流的28例患者中，16例于術(shù)后45～60 d復(fù)查TEE時殘余分流消失，7例于術(shù)后6個月復(fù)查TEE殘余分流消失，另外5例殘余分流持續(xù)存在，但均小于2 mm。28例患者均未發(fā)生DRT及血栓栓塞并發(fā)癥。256例患者在LAAC后45～60 d復(fù)查TEE時發(fā)生DRT 7例（2.7%），均于發(fā)現(xiàn)DRT后延長抗凝治療或改服抗凝藥物后DRT消失，未發(fā)生血栓栓塞事件。LAAC后不同抗栓方案DRT的發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸詳見表4，各組間DRT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.998）。

3 討論

LAAC作為預(yù)防非瓣膜性房顫卒中的一項新技術(shù)，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)逐漸增多。如PROTECT AF研究［7］、PREVAIL 研究［8］及 EWOLUTION 注冊研究［9］等結(jié)果均顯示，LAAC組主要有效終點事件發(fā)生率不劣于華法林組，并在遠期隨訪中顯示出有優(yōu)于華法林的趨勢。因此，2012年、2016年歐洲心臟病學(xué)會房顫管理指南及2014年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會缺血性卒中及TIA二級預(yù)防指南均對LAAC給予正式推薦，并列為 b類適應(yīng)證（證據(jù)水平B級）［11-13］。但LAAC在臨床上的應(yīng)用還存在爭議，爭議的焦點仍然是安全性，認(rèn)為LAAC圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生及DRT是臨床所面臨的主要問題。雖然LAAC在臨床應(yīng)用初期并發(fā)癥發(fā)生率較高，但隨著Watchman左心耳封堵器在美國上市后注冊研究的發(fā)表，LAAC圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率已降至1.36%，表明Watchman左心耳封堵器在臨床上應(yīng)用是安全的［14］。

表3 LAAC前后各心腔大小變化比較（mm，±s）

表3 LAAC前后各心腔大小變化比較（mm，±s）

注：LAAC，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)；a，與術(shù)前比較，P＜0.01

右心室內(nèi)徑術(shù)前（256 例） 45.9±5.5 38.5±5.8 53.8±5.7 20.1±4.6術(shù)后1個月（256例） 43.8±5.4a 38.6±5.4 53.6±5.6 20.0±4.7術(shù)后3個月（256例） 43.2±5.1a 37.8±5.7 53.5±5.8 19.9±4.9術(shù)后6個月（203例） 43.3±4.9a 38.3±5.2 53.7±5.2 20.1±4.3術(shù)后12個月（175例） 43.2±5.0a 38.5±5.5 53.4±5.4 20.0±4.8時間 左心房內(nèi)徑右心房內(nèi)徑左心室內(nèi)徑

表4 LAAC后不同抗栓方案DRT的發(fā)生情況與轉(zhuǎn)歸

本中心從2014年8月開展LAAC以來，嚴(yán)格遵循目前公認(rèn)的臨床適應(yīng)證入選患者。截至2018年6月共對259例非瓣膜性房顫患者施行了LAAC，器械置入成功率為98.8%（256/259），嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率僅為1.5%（4/259），4例并發(fā)癥患者中1例考慮右冠狀動脈空氣栓塞自然恢復(fù)，另3例遲發(fā)性心臟壓塞患者經(jīng)心包穿刺置管引流痊愈，均未導(dǎo)致嚴(yán)重后果。此外，本組患者屬于高卒中及高出血風(fēng)險［CHA2DS2-VASc評分（4.2±1.4）分，HASBLED評分（3.2±0.4）分］，在成功置入左心耳封堵器后平均（25.9±7.9）個月的隨訪期間，除1例患者于LAAC后2年3個月因肺癌死亡外，所有患者均未發(fā)生器械脫落、血栓栓塞及嚴(yán)重出血事件。本中心的LAAC結(jié)果無論在成功率與并發(fā)癥方面均與既往研究相似，表明在嚴(yán)格遵循適應(yīng)證的前提下，LAAC在非瓣膜性房顫患者中應(yīng)用是安全、有效的。

左心耳封堵裝置作為金屬置入器，DRT是不可回避的問題，術(shù)后如抗栓治療不規(guī)范，極易導(dǎo)致DRT。因此，LAAC后的抗栓治療方案及DRT已成為臨床備受關(guān)注的問題之一。Lammers等［15］對2008年1月至2015年9月發(fā)表的30項涉及DRT的文獻進行系統(tǒng)性分析顯示，在2118例患者中82例（3.9%）患者在行TEE隨訪時發(fā)現(xiàn)DRT，不同封堵器DRT發(fā)生率分別為：Watchman封堵器3.4%（40/1184）、ACP封堵器4.8%（34/707）、Amulet封堵器2.0%（1/50）。

最近，F(xiàn)auchier等［16］回顧性分析了2012年至2017年法國8家中心接受LAAC的469例房顫患者，其中272例應(yīng)用Watchman封堵器（58.0%），197例（42.0%）使用Amplatzer封堵器（ACP 100例、Amulet 97例）。LAAC后接受抗栓治療情況分別為：170例僅用單一抗血小板藥物，109例應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物，135例口服抗凝藥物，20例同時應(yīng)用抗凝藥物+抗血小板藥物，35例既未用抗凝藥物也未用抗血小板藥物。在平均13個月的隨訪中，339例（72.3%）至少接受1次左心耳影像學(xué)檢查（TEE或CT掃描），結(jié)果顯示26例患者發(fā)生DRT。按全部469例患者計算，DRT的發(fā)生率為5.5%（26/469），其中Watchman封堵器4.8%（13/272），Amplatzer封堵器6.6%（13/197）；按LAAC后不同抗栓治療方案分析顯示，DRT的發(fā)生率分別為單一抗血小板藥物6.5%（11/170），雙聯(lián)抗血小板物治療0.9%（1/109），口服抗凝藥物7.4%（10/155），同時服用抗凝藥物+抗血小板藥物者未發(fā)生DRT，而既未服用抗凝藥物又未服用抗血小板藥物者高達11.4%（4/35）。由此可見，LAAC后DRT的發(fā)生與術(shù)后抗栓治療方案選擇及不同封堵裝置密切相關(guān)。

本組患者在LAAC后采用了三種不同的抗栓治療方案（在最初2個月內(nèi)分別采用口服華法林抗凝、NOACs及雙聯(lián)抗血小板藥物治療），且均按方案要求正規(guī)服藥。其中華法林組108例（42.2%）、NOACs組72例（28.1%）、雙聯(lián)抗血小板藥物治療組76例（29.7%）。LAAC 后 45～60 d復(fù) 查 TEE時，發(fā) 生DRT 7例（2.7%），且三種抗栓方案DRT的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（分別為2.78%、2.78%與2.63%）。該7例DRT患者均經(jīng)延長抗凝治療時間及更換抗凝藥物后消失，未發(fā)生血栓栓塞事件。表明LAAC后只要正規(guī)進行抗栓治療，DRT的發(fā)生率較低，即使發(fā)生也不易發(fā)生相關(guān)的血栓栓塞事件。而且發(fā)生DRT后，通過延長抗凝藥物時間或更換其他抗凝藥物，DRT一般可以溶解，預(yù)后良好。

另外，LAAC對左心房結(jié)構(gòu)的影響，也是大家關(guān)注的問題之一。既往研究顯示，左心房大小能正向預(yù)測心臟風(fēng)險，包括房顫、心力衰竭、心肌梗死的復(fù)發(fā)［17-19］。Aschenberg 等［20］也發(fā)現(xiàn)，左心房結(jié)構(gòu)和功能的異常，增加了房顫的發(fā)生率，使卒中風(fēng)險增加。反之左心房容積減小，增加了左心房血流速度，可減少血栓形成的可能性［21］。LAAC后左心房結(jié)構(gòu)的變化鮮有文獻報道，Luani等［22］觀察51例患者發(fā)現(xiàn)LAAC后6周左心房收縮及舒張容積增大，但心功能無顯著改變，推測原因為LAAC后左心房壓升高所造成的左心房順應(yīng)性下降引起的。但本中心通過對該組患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前相比LAAC 1個月后左心房內(nèi)徑即見明顯縮小，且以后一直維持該狀態(tài)，該結(jié)果與Luani等研究結(jié)果相反，分析原因可能與本中心術(shù)后給與患者優(yōu)化的藥物治療，嚴(yán)格控制心室率、改善二尖瓣反流以及積極糾正心功能，使左心房壓力有所下降，進而使左心房容積減小有關(guān)。當(dāng)然，有關(guān)LAAC對房顫患者左心房結(jié)構(gòu)與功能的確切影響，尚需要更多的研究進一步證實。