新型口服抗凝藥物用于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)術(shù)中、術(shù)后抗凝的初步臨床隨訪結(jié)果

陳雨意 陳艷紅 張勇華 黃尾平 黃克強 許蓓 蘇

非瓣膜性心房顫動（房顫）是臨床常見的一種心律失常類型。缺血性卒中是非瓣膜性房顫患者的一個嚴重并發(fā)癥。非瓣膜性房顫來源的缺血性卒中發(fā)生率占總卒中的20%～30%［1］。非瓣膜性房顫引起卒中發(fā)生的危險是非房顫患者的5.6 倍；其發(fā)生栓塞事件的危險為每年5% 左右，是非房顫患者發(fā)生率的2～7 倍［2］。卒中預(yù)防是房顫患者最重要的一個管理措施。解剖學(xué)及外科手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)均證實在非瓣膜性房顫患者中，90%心房血栓來源于左心耳［3］。對于存在口服抗凝藥物禁忌證或高出血風(fēng)險的非瓣膜性房顫患者，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)在預(yù)防卒中事件發(fā)生中已經(jīng)發(fā)展成為口服抗凝藥物的一種替代治療方案。

器械表面血栓形成是經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后一種并發(fā)癥。封堵術(shù)后器械表面血栓的形成可能會增加缺血性卒中的風(fēng)險。有研究報道顯示，在平均（3.1±2.6）個月隨訪中，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的總發(fā)生率為7.2%，其中Watchman左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的發(fā)生率為5.5%，Amplatzer Cardiac Plug （ACP）左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的發(fā)生率為8.2%。封堵術(shù)后器械表面血栓的形成是缺血性卒中的高危因素［4］。器械表面血栓形成很大程度上與術(shù)后抗凝相關(guān)，目前經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗凝治療方案尚無指南推薦，臨床上一致認可的術(shù)后抗凝方案來自PROTECT AF研究［5］，即出院后患者應(yīng)堅持口服華法林抗凝至少45 d，具體還需根據(jù)患者所用封堵器類型及是否存在口服抗凝藥物禁忌證而定。國外有少量關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后不同抗凝方案的研究報道。根據(jù)EWOLUTION研究的一個亞組分析結(jié)果顯示，與標準封堵術(shù)后華法林抗凝方案相比，雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療及新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）治療方案均不增加器械表面血栓形成、卒中的風(fēng)險，且NOACs的出血風(fēng)險最?。?］。目前臨床上通常采用的抗凝方案：（1）術(shù)后應(yīng)用華法林或NOACs至少45d，繼而雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療6個月，阿司匹林終身服用；（2）術(shù)后雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療6個月，阿司匹林終身服用。

目前國內(nèi)尚無關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后不同抗凝方案有效性及安全性的相關(guān)研究報道。本研究是一個單中心、回顧性隊列研究，研究目的旨在探究經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后口服NOACs對器械表面血栓形成和出血事件的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究是一個單中心、回顧性、隊列研究，所有患者的數(shù)據(jù)均為匿名分析。納入2014年5月至2016年8月在武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科接受經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)并完成術(shù)后45 d門診隨訪的患者189例。根據(jù)術(shù)后不同抗凝方案進行分組：術(shù)后口服NOACs進行抗凝治療者為NOACs組（29例），術(shù)后口服華法林進行抗凝治療者為華法林組（160例）。NOACs組中有20例（69.0%）患者置入Watchman封堵器（波士頓科學(xué)公司，美國），9例（31.0%）患者置入ACP封堵器（圣猶達公司，美國）；華法林組中有153例（95.6%）患者置入Watchman封堵器，7例（4.4%）患者置入ACP封堵器。

1.1.1 入選標準 年齡＞18歲，陣發(fā)性或持續(xù)性非瓣膜性房顫，且CHA2DS2-VASc評分≥1分的患者，同時具備下列情況之一：（1）存在口服抗凝藥物禁忌證、不適合或不愿長期口服抗凝藥物者；（2）服用華法林，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）達標的基礎(chǔ)上仍發(fā)生卒中或血栓栓塞事件者；（3）HAS-BLED評分≥3分者。所有患者封堵術(shù)后口服華法林或NOACs抗凝治療，并且術(shù)后45 d能到本院隨訪。

1.1.2 排除標準 （1）左心房內(nèi)徑＞65 mm、經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）發(fā)現(xiàn)心內(nèi)血栓和（或）左心耳濃密自發(fā)顯影、嚴重二尖瓣病變或心包積液＞3 mm者；（2）預(yù)計生存期＜1年的患者；（3）需華法林抗凝治療的除房顫外其他疾病者；（4）存在卵圓孔未閉合并房間隔瘤和右向左分流，升主動脈和（或）主動脈弓處存在復(fù)雜可移動和（或）破裂和（或）厚度＞4 mm的動脈粥樣硬化斑塊者；（5）需要接受擇期心外科手術(shù)者；（6）左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）＜35%或NYHA心功能分級Ⅳ級且暫未糾正者；（7）嚴重腦血管疾病者，如1個月內(nèi)反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或卒中、腦血管畸形、腦腫瘤等；（8）血小板減少癥或凝血系統(tǒng)異?；颊撸唬?）術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者性別、年齡、高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、缺血性卒中史、房顫類型、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、左心房內(nèi)徑、LVEF、左心耳口徑、左心耳體長等資料。

1.2.2 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù) 在全麻、氣管插管下，采用Seldinger’s法穿刺右股靜脈，經(jīng)股靜脈入徑置入Swartz L1長鞘，在TEE指引下行房間隔穿刺，送入長導(dǎo)絲至左心耳內(nèi)，將Swartz L1長鞘置換為14 F導(dǎo)引鞘，然后在右前斜30°及足位20°下進行左心耳造影，測量左心耳口徑及左心耳體長。根據(jù)測量結(jié)果，選擇合適的左心耳封堵器。用導(dǎo)管輸送系統(tǒng)將封堵器送至左心耳口部，封堵器膨脹后即可封堵左心耳口部，再次造影及TEE觀察封堵效果滿意（左心耳開口完全封堵或裝置周圍殘余分流≤5 mm），并且牽拉試驗證實封堵器位置穩(wěn)定，然后釋放封堵器。術(shù)后當天進行經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）檢查，以排除心包積液及裝置相關(guān)的栓塞事件發(fā)生。

1.2.3 術(shù)中及術(shù)后抗凝 患者術(shù)前24 h停用抗血小板聚集藥物或抗凝藥物，術(shù)中應(yīng)用肝素抗凝，以100 U/kg負荷后，每小時追加1000 U，同時監(jiān)測活化凝血時間（activated clotting time，ACT）并將其控制在300～600 s。術(shù)后6 h開始按體重應(yīng)用低分子肝素，無華法林禁忌者開始口服華法林，監(jiān)測INR達1.5后停用低分子肝素，繼續(xù)口服華法林，調(diào)整INR為1.8～2.5；華法林禁忌者直接于術(shù)后6 h開始口服達比加群（110 mg、每日2次）或利伐沙班（15 mg、每日1次），不應(yīng)用低分子肝素。術(shù)后45 d復(fù)查TEE，如無封堵器血栓形成或明顯殘余分流（裝置周圍殘余分流＞5 mm），則停用華法林、達比加群或利伐沙班，開始聯(lián)合口服阿司匹林（100 mg、每日1次）及氯吡格雷（75 mg、每日1次）至術(shù)后6個月，后長期口服阿司匹林（100 mg、每日1次）。

1.2.4 術(shù)后45 d隨訪 患者常規(guī)術(shù)后45 d門診復(fù)診，詢問臨床病史包括有無卒中及出血事件等，并復(fù)查TEE/TTE、心電圖等。

1.3 觀察指標

觀察患者術(shù)中封堵器壓縮比，是否成功封堵，有無殘余分流，殘余分流大小，是否有器械表面血栓形成、器械脫落、卒中、心臟壓塞等并發(fā)癥發(fā)生，有無心包積液、心包積液多少等；術(shù)后45 d隨訪有無殘余分流，殘余分流大小，是否有器械表面血栓形成、卒中、消化道出血、鼻出血、牙齦出血、皮膚瘀斑等并發(fā)癥發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（最小值，最大值）表示，組間比較采用秩和檢驗。分類變量用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較（表1）

兩組患者年齡、性別、高血壓病、卒中史、冠心病史、先天性心臟病、心肌病、心力衰竭、CHA2DS2-VASc評分、BMI、左心房內(nèi)徑、LVEF、左心耳口徑、左心耳體長比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。NOACs組糖尿病比例（34.5%比 15.6%，P=0.016）、HAS-BLED 評分［（2.3±1.0）分比（1.7±1.2）分，P=0.008］顯著高于華法林組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組患者術(shù)中相關(guān)數(shù)據(jù)比較（表2）

兩組患者封堵器壓縮比、成功封堵率、殘余分流發(fā)生率、殘余分流大小、器械表面血栓形成發(fā)生率、卒中發(fā)生率、心包積液發(fā)生率、心包積液大小比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 術(shù)后45 d隨訪數(shù)據(jù)比較（表3）

兩組患者殘余分流大小、器械表面血栓形成發(fā)生率、缺血性卒中發(fā)生率、總出血發(fā)生率、腦出血發(fā)生率、小出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；NOACs組患者殘余分流發(fā)生率顯著小于華法林組（21.7%比45.4%，P=0.034），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

目前，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的抗凝方案還沒有定論。臨床上一致認可的術(shù)后抗凝方案來自PROTECT AF研究［5］，即出院后患者應(yīng)堅持口服華法林抗凝至少45 d。但是口服華法林存在諸多問題：治療窗窄；治療劑量個體間差異大；需定期監(jiān)測凝血功能，并根據(jù)INR值及時調(diào)整藥物劑量；易與食物和其他藥物發(fā)生相互作用；起效與達峰時間長；可增高出血風(fēng)險，尤其值得注意的是，隨著年齡的增加，服用華法林導(dǎo)致的出血風(fēng)險也隨之增高等［7-8］。而NOACs可特異性阻斷凝血鏈中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時可顯著降低出血風(fēng)險，幾種NOACs與華法林相比，均明顯降低顱內(nèi)出血發(fā)生率［9-12］。且NOACs具有使用劑量固定、用藥方案簡單、無需頻繁檢測患者的凝血功能、療效不易受食物和其他藥物的影響、與肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥相關(guān)的免疫復(fù)合物沒有已知的相互作用等優(yōu)勢［13］。關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后給予NOACs治療的有效性與安全性，國外有少量相關(guān)報道，國內(nèi)目前無相關(guān)研究報道。

表1 兩組患者基線資料情況比較

表2 兩組患者術(shù)中資料情況比較

表3 兩組患者術(shù)后45 d隨訪資料情況比較

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗凝治療目的之一是防止器械表面血栓形成，封堵術(shù)后器械表面血栓形成 的 發(fā) 生 率 為 2.4%～7.2%［4，14-17］。Main 等［15］對PROTECT AF研究的一個亞組進行分析顯示，封堵術(shù)后至少進行過1次TEE復(fù)查，有27例（5.7%）患者出現(xiàn)器械表面血栓形成。Lempereur等［16］關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的一篇綜述報道顯示，對于不同封堵器，包括Watchman封堵器及ACP/Amulet封堵器，封堵術(shù)后器械表面血栓形成的發(fā)生率為3.9%（82/2118），其中Watchman封堵器及ACP/Amulet封堵器分別為3.4%（40/1184）、4.6%（35/757）。Fauchier等［4］進行的一項多中心、回顧性研究結(jié)果顯示，平均隨訪（3.1±2.6）個月，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的總發(fā)生率為7.2%，其中Watchman左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的發(fā)生率為5.5%，ACP左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的發(fā)生率為8.2%。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后45 d復(fù)查TEE，發(fā)現(xiàn)有5例（3.3%）患者存在器械表面血栓形成，與國外相關(guān)報道相一致。

器械表面血栓形成與術(shù)后抗凝用藥的關(guān)系目前尚無明確定論。國外有少量研究比較了經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的不同抗凝方案，發(fā)現(xiàn)不同抗凝方案的器械表面血栓形成及栓塞事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Bergmann等［6］對EWOLUTION研究的亞組進行分析顯示，Watchman封堵術(shù)后給予不同的抗凝治療（封堵術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板治療、華法林、NOACs、單獨抗血小板治療及未給予任何抗凝/栓治療的比率分別為60.3%、15.4%、10.9%、7%及6.5%），器械表面血栓形成的總發(fā)生率為2.6%（20例），其中15例患者來自術(shù)后口服雙聯(lián)抗血小板治療方案；封堵術(shù)后器械表面血栓形成與術(shù)后不同抗凝方案選擇不存在相關(guān)性，但是術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療的器械表面血栓形成發(fā)生率最高，NOACs組最低。Enomoto等［18］多中心、觀察性研究對經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后NOACs與華法林的有效性進行比較，NOACs組有2例（0.9%）患者在術(shù)后4個月TEE復(fù)查隨訪發(fā)現(xiàn)器械表面血栓形成，華法林組有1例（0.5%）患者在術(shù)后6周TEE復(fù)查隨訪發(fā)現(xiàn)器械表面血栓形成，兩組患者封堵術(shù)后器械表面血栓形成發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.999）；術(shù)后隨訪，NOACs組有1例（0.5%）患者出現(xiàn)TIA，華法林組有1例（0.5%）患者出現(xiàn)卒中，兩組患者的血栓栓塞事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.999），且TEE復(fù)查隨訪，未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件與器械表面血栓形成相關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果也顯示，與華法林相比，NOACs在預(yù)防封堵術(shù)后器械表面血栓形成及卒中事件的發(fā)生方面，不增加器械表面血栓形成及卒中事件的風(fēng)險，與國外研究報道結(jié)果相一致。

相關(guān)研究已證實，NOACs與華法林相比，可明顯降低出血風(fēng)險［9-12］。但關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后給予不同抗凝方案的安全性問題，目前尚無明確定論。國外進行的一項多中心、觀察性研究顯示，Watchman左心耳封堵術(shù)后NOACs與華法林兩組患者出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（NOACs組與華法林組的出血事件發(fā)生率分別為0.5%、0.9%，P=0.6）［18］。EWOLUTION 研究的亞組分析結(jié)果也顯示，Watchman封堵術(shù)后給予不同的抗凝治療方案，術(shù)后嚴重出血事件與術(shù)后不同抗凝方案選擇不存在相關(guān)性，但NOACs組術(shù)后出血事件最低［6］。本研究結(jié)果與其相一致，表明NOACs用于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，與華法林組相比，不增加出血事件的風(fēng)險。

關(guān)于封堵術(shù)后器械表面血栓形成與卒中之間的關(guān)系，目前仍然存在爭議。Fauchier等［4］進行的一項多中心回顧性研究顯示，封堵術(shù)后器械表面血栓的形成是缺血性卒中的高危因素。而其他一些研究結(jié)果顯示封堵術(shù)后器械表面血栓的形成與缺血性卒中無相關(guān)性［19-20］。本研究結(jié)果顯示，有1例患者在術(shù)后45 d內(nèi)出現(xiàn)缺血性卒中，經(jīng)藥物治療好轉(zhuǎn)，該患者術(shù)后45 d復(fù)查TEE的結(jié)果證實存在器械表面血栓形成，該患者發(fā)生的卒中事件可能與封堵術(shù)后器械表面血栓形成相關(guān)聯(lián)。到目前為止，大部分可獲得的數(shù)據(jù)來于非隨機對照試驗，且事件發(fā)生率低，因而關(guān)于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成的臨床預(yù)后，尚有待進一步研究。

綜上所述，NOACs用于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成預(yù)防的初步臨床隨訪結(jié)果顯示，與華法林組相比，NOACs不增加左心耳封堵術(shù)后器械表面血栓形成及出血事件的風(fēng)險，但還有待大樣本、多中心、前瞻性、隨機對照研究進行證實。