中藥治療結(jié)直腸癌的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

仇雅嵐，李曉宇，林法財(cái) （南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023）

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、死亡率高的特點(diǎn)，因而受到國(guó)內(nèi)外研究者和臨床工作者的廣泛關(guān)注。GLOBOCAN 2012數(shù)據(jù)［1］顯示，CRC在全球惡性腫瘤中發(fā)病率位于第三，僅次于肺癌和乳腺癌；死亡率居于第四位，僅次于肺癌、肝癌和胃癌。由于CRC的地區(qū)分布差異，中國(guó)屬于低發(fā)區(qū)，但發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［2］。最近在中國(guó)完成的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)［3］顯示，CRC在人群中的標(biāo)化發(fā)病率達(dá) 40．79／10 萬(wàn)人，死亡率達(dá) 14．12／10 萬(wàn)人。 由于人口老齡化進(jìn)程的加速以及人們生活方式的轉(zhuǎn)變，CRC的患病率一直居高不下，早期篩查和優(yōu)化治療CRC對(duì)于延長(zhǎng)CRC患者的生存時(shí)間至關(guān)重要。目前CRC的治療方式包括手術(shù)、放療、化療、生物靶向治療、免疫治療和中醫(yī)中藥治療，都取得了確切的臨床效果。在腫瘤治療方面，中藥治療具有不良反應(yīng)少，多途徑、多靶點(diǎn)作用，與其他療法聯(lián)合應(yīng)用治療CRC時(shí)可提高療效、降低不良反應(yīng)及針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行辨證施治。本文將從中藥抗腫瘤的作用機(jī)制及中藥聯(lián)合其他方式治療CRC的臨床療效等方面綜述中藥治療CRC的研究進(jìn)展。

1 CRC的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

張貴才等［4］認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是由內(nèi)、外致病因素共同作用，引起病理性氣滯、血瘀、痰凝、濕聚、熱度內(nèi)蘊(yùn)所導(dǎo)致的。孫桂芝教授［5］認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與正氣虧虛密切相關(guān)，六淫邪氣、七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、過(guò)度勞累等均可致病，并提出“五臟六腑皆能化火生毒說(shuō)”及“內(nèi)生之邪郁滯化火說(shuō)”。“大腸癌”在中醫(yī)學(xué)中無(wú)對(duì)應(yīng)名稱，但從其臨床表現(xiàn)分析，可屬于中醫(yī)學(xué)“腸積”、“積聚”、“癥瘕”、“腸蕈”、“腸風(fēng)”、“臟毒”、“下痢”、“鎖肛痔”范疇。 《靈樞·水脹》：“腸蕈何如？岐伯曰：寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，……肉乃生?！谜唠x歲，按之則堅(jiān)……”其描述癥似結(jié)腸癌腹內(nèi)結(jié)塊?！锻饪拼蟪伞酚涊d：“鎖肛痔，肛門(mén)內(nèi)外猶如竹節(jié)緊鎖，形如海蜇，里急后重，便糞細(xì)而帶扁，時(shí)而流臭水”癥狀描述與直腸癌基本相符。中醫(yī)藥治療CRC的復(fù)方分散于積聚、癥瘕、痢疾、臟毒等病證中，如芍藥散、少腹逐瘀湯、血府逐瘀湯等，臨床上對(duì)癥處理療效較好。

現(xiàn)代研究［6］發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等可促進(jìn)與血管新生相關(guān)的缺血損傷修復(fù)，鱉甲煎丸可抗腫瘤血管新生。但是否能調(diào)節(jié)CRC腫瘤新生血管，改善腫瘤微環(huán)境還需進(jìn)一步研究。針對(duì)晚期CRC，我國(guó)自主研發(fā)了復(fù)方斑蝥膠囊和欖香烯乳，臨床使用范圍廣泛。研究［7］發(fā)現(xiàn)復(fù)方斑蝥膠囊與晚期CRC標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合時(shí)，療效優(yōu)于單純化療。中藥復(fù)方治療已成為CRC術(shù)后輔助治療的重要組成部分，臨床研究［8］證實(shí)復(fù)方可改善CRC患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)放化療敏感性，減輕放化療不良反應(yīng)，減少耐藥發(fā)生等。中藥復(fù)方治療CRC的作用特征是整體大于部分之和，比單味藥物更具優(yōu)勢(shì)，但這種優(yōu)勢(shì)大多來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，運(yùn)用單一藥理模型和分子水平分析難以詮釋復(fù)方的整體性和動(dòng)態(tài)性作用機(jī)制，研究較單味中藥研究困難［9］。隨著代謝組學(xué)的興起，我們或許可以運(yùn)用代謝組學(xué)的技術(shù)方法闡明中藥復(fù)方的配伍規(guī)律、抗CRC的靶點(diǎn)及整體作用機(jī)制。

2 中藥單體的抗腫瘤活性機(jī)制

目前中醫(yī)研究CRC的主要方向是從單味中藥中提取高效、低毒、單一的抗腫瘤成分，已發(fā)現(xiàn)的有效成分主要包括生物堿類、黃酮類、芪類、萜類、內(nèi)酯類、醌類、多糖類、甾體類、蛋白質(zhì)類［10－11］。 中藥治療 CRC的作用主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增生，阻滯細(xì)胞周期，影響癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移以及抑制腫瘤新生血管和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能（表1）。天然植物抗腫瘤活性成分的生物利用度低，直接提取有效成分作用于患者臨床療效差，因此開(kāi)發(fā)人工合成的高效中藥單體或優(yōu)化藥物遞送系統(tǒng)是目前中藥抗腫瘤的研究熱點(diǎn)，如姜黃素的多種衍生物和通過(guò)超臨界二氧化碳開(kāi)發(fā)的姜黃素絲蛋白納米粒均顯示抗腫瘤效果優(yōu)于母體姜黃素［18，24］。需要注意的是中藥單體的化學(xué)作用不代表中藥本身的藥理作用，且作用于不同CRC細(xì)胞系時(shí)中藥單體的靶點(diǎn)不同。

表1 CRC常用中藥的有效成分及其抗腫瘤作用和機(jī)制

3 中藥聯(lián)合法治療CRC的臨床研究

3．1 中藥復(fù)方與手術(shù)治療相結(jié)合目前外科手術(shù)仍然是大腸癌的首選治療方式，基于大腸特殊的生理結(jié)構(gòu)、功能以及患者體質(zhì)狀況的因素，行手術(shù)治療的患者術(shù)后易出現(xiàn)消化系統(tǒng)功能障礙，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便秘、胃排空障礙等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸梗阻［25－27］。 臨床研究［27－29］顯示，中藥復(fù)方治療術(shù)后便秘療效優(yōu)于西藥，不良反應(yīng)更少，其中加味六磨湯（肉桂 6 g，木香20 g，附子 20 g，烏藥20 g，檳榔 20 g，沉香6 g，枳實(shí)20 g，萊菔子30 g，大黃 10 g）對(duì)術(shù)后早期炎癥性腸梗阻有確切療效。楊正祥［30］運(yùn)用真人養(yǎng)臟湯加減（人參 10 g，木香 10 g，當(dāng)歸 10 g，白術(shù) 15 g，肉豆蔻 15 g，白芍 15 g，訶子 15 g，肉桂 6 g，炙甘草 6 g，罌粟殼20 g）治療CRC術(shù)后腹瀉患者，與使用易蒙停相比，有效率無(wú)明顯差異但復(fù)發(fā)率更低。中醫(yī)治療不完全性腸梗阻具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，臨床上多選用大承氣湯加減治療術(shù)后粘連性腸梗阻或麻痹性腸梗阻，療效顯示中藥治療后患者臨床癥狀改善快，胃腸恢復(fù)時(shí)間短，不良反應(yīng)率低［31－34］。 中晚期 CRC患者體質(zhì)虛弱、基礎(chǔ)疾病較多、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也更高，中藥復(fù)方調(diào)節(jié)胃腸功能障礙安全有效。

3．2 中藥與放療相結(jié)合放射治療是腫瘤的一種局部治療方式，CRC患者手術(shù)聯(lián)合放療可提高保肛率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期，晚期患者可達(dá)到緩解癥狀，提高生存質(zhì)量的目的。生物學(xué)標(biāo)記顯示CRC放療敏感性與細(xì)胞氧合、細(xì)胞周期、增殖活性、DNA損傷修復(fù)等多種因素相關(guān)［35］。 Yang等［36］發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過(guò)改變DNA修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)人結(jié)腸癌對(duì)放療的敏感性。Chen等［37］認(rèn)為當(dāng)歸補(bǔ)血湯使CRC同步放化療敏感性增強(qiáng)的機(jī)制與其不含多糖的部分誘導(dǎo)自噬相關(guān)細(xì)胞死亡有關(guān)。放射性腸炎（radi?ationenteritis，RE）是CRC患者行放療后常見(jiàn)的副反應(yīng)，目前臨床治療方式多樣，但機(jī)理均尚未明確［38］。方明治［39］認(rèn)為中醫(yī)藥治療RE具有簡(jiǎn)便效廉的優(yōu)勢(shì)，既可在急性期快速緩解癥狀，又可在慢性期進(jìn)行鞏固治療。何新穎等［40］運(yùn)用安腸方治療急性RE，發(fā)現(xiàn)患者血清 IL?2、IFN?γ 水平降低，IL?10 升高，認(rèn)為安腸方可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，改善T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。中藥治療RE的療效顯著，但仍未發(fā)現(xiàn)防治RE的高效低毒中藥單體，且臨床上醫(yī)者辨證選方，單一方劑治療RE的臨床研究缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)參照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

3．3 中藥與化療相結(jié)合化療是CRC綜合治療的重要組成部分，目前臨床主要的化療藥物有三類：奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶類。三類藥物均可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制和消化道反應(yīng)，其中奧沙利鉑（OXA）和伊立替康（CPT?11）的劑量限制毒性分別表現(xiàn)為周圍性感覺(jué)神經(jīng)病變和遲發(fā)性腹瀉。中醫(yī)認(rèn)為骨髓抑制證屬“虛勞”，多用補(bǔ)益藥治療，其活性成分主要通過(guò)刺激骨髓造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞的增殖和上調(diào)外周血細(xì)胞含量改善化療后患者的骨髓抑制程度［41－42］。 OXA 的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為手足麻木、感覺(jué)障礙且遇冷加重，胡瑩［43］選用當(dāng)歸四逆湯治療慢性CIPN大鼠，免疫組化顯示大鼠脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)中的N2RB受體表達(dá)減少，pNF?H表達(dá)增加。外治法常用中藥外洗預(yù)防OXA所致的周圍神經(jīng)毒性［44］。黃芩湯防治CPT?11導(dǎo)致的腹瀉，機(jī)制可能與腸黏膜損傷改善、腸組織內(nèi)NO含量增加和增殖細(xì)胞核抗原水平表達(dá)降低有關(guān)［45－46］。 小檗堿可以通過(guò)抑制NF?κB的活化促進(jìn) CPT?11誘導(dǎo)的 CRC 細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)CPT?11的化療敏感性［47］。姜黃素可以抑制CRC細(xì)胞中AMPK／ULK1依賴性自噬、AKT活性，與5?氟尿嘧啶聯(lián)合時(shí)具有協(xié)同作用［48］。 最新研究［49］發(fā)現(xiàn)RXRα為小檗堿的直接靶點(diǎn)，小檗堿可以與RXRα結(jié)合抑制β?catenin信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞生長(zhǎng)。這為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了新思路?；熌退巼?yán)重影響CRC患者的化療效果及生存時(shí)間，其中多藥耐藥（multi?drugresistance，MDR）是CRC化療效果明顯降低的主要原因之一。多類中藥已被證實(shí)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR功能，其中姜黃素、五味子乙素、粉防己實(shí)驗(yàn)研究較多［50］。中藥單體具有多靶點(diǎn)、特異性強(qiáng)等特質(zhì)，可通過(guò)多途徑逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR，但其機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

3．4 中藥與生物靶向相結(jié)合姜黃素的新合成類似物EF31和UBS109在CRC中具有抗血管生成作用，姜黃提取物聯(lián)合貝伐珠單抗有抗腫瘤作用，較單用貝伐抑制腫瘤生長(zhǎng)作用顯著［51－52］。姜黃素或姜黃提取物作為CRC治療的單一藥物或聯(lián)合化療方案均具有潛在發(fā)展性。

3．5 CRC晚期中藥維持治療中醫(yī)藥治療可以作為輔助療法貫穿于CRC各期，對(duì)延長(zhǎng)生存期，增強(qiáng)腫瘤反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，緩解不良反應(yīng)等都有顯著療效。晚期和初始治療失敗或不能耐受放、化療的CRC患者，中藥治療或可作為替代。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［53］中，運(yùn)用中藥維持治療的晚期CRC患者中位無(wú)疾病進(jìn)展期（progress?free survival， PFS）為 5．4 個(gè)月，卡培他濱單藥治療組中位PFS為2個(gè)月。Tao等［54］研究中醫(yī)藥治療對(duì)老年Ⅱ、Ⅲ期CRC患者的生存獲益情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)西藥組中位無(wú)病生存期（disease?free survival，DFS）為41．293 個(gè)月，5 年 DFS 率為 29．6%，中醫(yī)綜合治療組的5年DFS率為74．6%。 Shi等［55］通過(guò)回顧性分析近十年來(lái)的CRC患者資料，建議Ⅱ期患者連續(xù)服用2年中藥，Ⅲ期患者推薦在隨訪期間堅(jiān)持維持中藥治療。中藥晚期維持治療CRC的機(jī)制復(fù)雜，不僅與中藥有效成分的抗腫瘤活性機(jī)制相關(guān)，還與中藥復(fù)方的配伍規(guī)律、多靶點(diǎn)的作用有關(guān)，我們或可運(yùn)用代謝組學(xué)的方法和技術(shù)研究中藥復(fù)方在晚期CRC治療中所作用的靶點(diǎn)和途徑。

4 討論

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)臨床診療和藥物研發(fā)都提出了更高的要求，腫瘤新型藥物的開(kāi)發(fā)和使用依賴于對(duì)藥物作用機(jī)制的深入研究。中藥治療CRC的臨床療效確切，可促進(jìn)CRC細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖，阻滯癌細(xì)胞周期，影響癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，與手術(shù)、放療、化療、靶向治療聯(lián)合使用時(shí)，抗腫瘤活性增強(qiáng)，不良反應(yīng)減少，提高了CRC患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存期。中藥單體抗腫瘤活性研究相對(duì)于中藥及中藥復(fù)方，由于成分單一可使研究更加深入，我們綜合實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床經(jīng)驗(yàn)，可發(fā)現(xiàn)中藥單體的化學(xué)作用并不完全與中藥本身的藥理作用一致，代謝組學(xué)的興起或許可為我們研究中藥及中藥復(fù)方在機(jī)體內(nèi)完整的作用靶點(diǎn)及作用途徑提供理論和方法。另外，有不少中藥都具有雙向調(diào)節(jié)作用，以姜黃素為例，姜黃素可以明顯抑制CRC腫瘤的生長(zhǎng)，并且隨著癌干細(xì)胞理論的發(fā)展，Kantara等［56］發(fā)現(xiàn)姜黃素在降低源自人結(jié)腸癌細(xì)胞的腫瘤異種移植物中的表達(dá)水平的同時(shí)，促使部分雙腎上腺皮質(zhì)激素樣激酶?1（doublecortin?like kinase， DCLK1）陽(yáng)性表達(dá)的CRC干細(xì)胞增殖和自噬保護(hù)，據(jù)此他們利用小干擾RNA（si?RNA）沉默DCLK1聯(lián)合姜黃素進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CRC干細(xì)胞和異種移植腫瘤的生長(zhǎng)受到明顯抑制。中藥在CRC中作用多樣，我們?cè)谘芯恐兴幣c抗腫瘤活性的正向相關(guān)性時(shí)也須警惕其負(fù)向作用，這也是抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的新思路。

CRC的治療需要多元化的綜合治療，目前腫瘤相關(guān)理論發(fā)展迅速，臨床及實(shí)驗(yàn)研究更新速度快，但多學(xué)科之間的研究進(jìn)展缺乏橫向及縱向的對(duì)比整合?？笴RC中藥研究尚少，缺乏藥物毒性和安全性評(píng)價(jià)，許多臨床常用中藥抗CRC機(jī)制不明，還需進(jìn)一步研究。