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    金絲桃苷膠囊的制備及質(zhì)量標準研究

    2018-11-07 01:12:06李園園羅明和石三軍陸軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科重慶400042
    轉(zhuǎn)化醫(yī)學電子雜志 2018年9期
    關(guān)鍵詞:桃苷吸濕性微晶

    李園園,羅明和,石三軍,明 月 (陸軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科,重慶400042)

    0 引言

    金絲桃苷(hyperin, Hyp),又名槲皮素?3?O?β?D吡喃半乳糖苷,一種廣泛存在于金絲桃科、薔薇科、桔???、唇型科、小檗科、杜鵑花科、葵科等多種植物中的黃酮醇苷類化合物。近期對金絲桃苷的研究極為活躍,國內(nèi)外研究[1-8]表明,Hyp 具有鎮(zhèn)痛、抗炎、保護心肌和肝臟等廣泛的藥理作用。Hyp是難溶性藥物,其生物利用度較差,極大限制了該藥物的應用[9-12]。將難溶性藥物制備成固體分散體后,不但能提高藥物的溶出速率和溶解度以提高藥物的吸收和生物利用度,而且還可以將固體分散體進一步制備成膠囊劑,達到更好的口服吸收和治療效果[13]。本實驗采用研磨法制備Hyp的固體分散體,并將含藥固體分散體進一步制備成膠囊劑,并建立了金絲桃苷膠囊的質(zhì)量標準。

    1 儀器與試藥

    島津LC?20A高效液相色譜儀(日本島津公司);KQ?500E型醫(yī)用超聲波清洗器;BT 25S電子天平(賽多利斯科學儀器有限公司);ULUP?III?10T觸摸屏高端超純水器(成都優(yōu)普電子產(chǎn)品有限公司);乙腈為色譜純;其他試劑均為分析純。微晶纖維素、PEG6000、淀粉;金絲桃苷對照品(南京澤朗生物科技有限公司)。

    2 制備工藝研究

    2.1 金絲桃苷固體分散體制備將金絲桃苷原料藥和PEG 6000按1∶6的比例置于蒸發(fā)皿中,混合均勻,至60℃水浴上使完全溶解,立即置于-20℃冷凍干燥,研磨成細粉,過80目篩網(wǎng)制得金絲桃苷PEG固體分散體。

    2.2 輔料的選擇由于金絲桃苷PEG固體分散體的流動性差、吸濕性強[14],故選用淀粉、微晶纖維素和不同比例淀粉與微晶纖維素混合物作為輔料,按7份固體分散體添加8份輔料混合,過篩,考察顆粒流動性和吸濕性,以確定輔料種類。

    2.2.1 休止角的測定 采用固定漏斗法,將3只漏斗串聯(lián),使最底端距水平坐標紙1 cm,將藥物顆粒沿漏斗壁倒入最上層的漏斗,直到藥粉圓錐尖端接觸到漏斗口為止(表1)。

    表1 不同輔料膠囊顆粒的休止角及吸濕率考察

    2.2.2 吸濕率的測定 將底部盛有NaCl飽和溶液的玻璃干燥器于實驗前1天放入25℃恒溫培養(yǎng)箱中。精密稱取各配方,平鋪于已恒重的稱量瓶中,厚度約為2 mm,置于相對濕度為75%的玻璃干燥器中,分別于 6 h、12 h、24 h 精密稱重(表 1)。

    由表1結(jié)果可知,金絲桃苷PEG固體分散體中加入輔料后,其流動性和吸濕性都有所改善。其中,以微晶纖維素為輔料時,其休止角可達到29°左右,且在75%濕度環(huán)境中放置24 h后,仍呈粉末狀,吸濕率最小為7.75%。因此選擇微晶纖維素為輔料制備膠囊顆粒,填充膠囊。

    2.3 輔料用量的考察為了確定微晶纖維素的最佳用量,按表2配方混合固體分散體和輔料,考察不同配方的流動性和吸濕性(表2)。

    由表2結(jié)果可知,隨著微晶纖維素比例的增加,顆粒流動性和吸濕性逐漸改善。當置于75%濕度環(huán)境24 h后,配方1表面有黏結(jié),說明其吸濕性過大,而其他配方均為粉末。綜合分析,配方2的休止角過大,配方3和配方4的休止角盡管都符合要求,但是考慮考慮配方3中固體分散體的比例較高,利于提高膠囊的載藥量,因此選擇配方3為最佳配方比例,即將金絲桃苷固體分散體粉末按照質(zhì)量比7∶8與輔料混合,研磨均勻,過 30目篩網(wǎng),干燥,填充 0#藥用膠囊。

    表2 不同比例微晶纖維素膠囊顆粒的休止角及吸濕率考察

    3 金絲桃苷含量的測定

    3.1色譜條件色譜柱:Luna C18 (150 mm×4.6 mm,5 μm 菲羅門);流動相:20%乙腈水溶液(含0.1%甲酸);洗脫方法:0~15 min,橫梯度(保持流動相比例不變)洗脫;檢測波長:360 nm;流速:1 mL/min;進樣量:10 μL。

    3.2溶液配制

    3.2.1 對照品溶液的制備 精密稱定金絲桃苷對照品(純度99%)9.7 mg,置于500 mL容量瓶中,用甲醇定容,搖勻,靜置,即得濃度為 19.4 μg/mL 的對照品溶液。

    3.2.2 供試品溶液的配制 精密稱取金絲桃苷膠囊內(nèi)容物30.0 mg,研細后加入適量甲醇,超聲15 min后放冷,轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中并甲醇定容,搖勻即得供試品溶液。

    3.2.3 陰性對照溶液的制備 精密稱取不含金絲桃苷的膠囊內(nèi)容物 30 mg研細,按“3.2.2”供試品溶液制備方法制成陰性對照溶液。

    3.3方法學驗證

    3.3.1 系統(tǒng)專屬性試驗 分別取對照品溶液、陰性對照溶液及供試品溶液按“3.1”的色譜條件進樣,記錄金絲桃苷對照品的保留時間。由結(jié)果可知,供試品中金絲桃苷與其他雜質(zhì)分離度良好,在金絲桃苷相應位置處無干擾,故此色譜條件有很好的系統(tǒng)專屬性(圖 1)。

    圖1 金絲桃苷膠囊中金絲桃苷的HPLC色譜圖

    3.3.2 線性關(guān)系考察 精密稱定金絲桃苷對照品10.0 mg,置于10 mL容量瓶中,用甲醇定容,搖勻,靜置,即得濃度為1000 μg/mL的對照品儲備液。精密吸取適量對照品儲備液分別置于10 mL容量瓶中,甲醇定容,搖勻,配制成9個不同濃度的對照品溶液(1.5、3、6、9、12、15、18、22、25 μg/mL),依次按“3.1”進樣分析。以峰面積(y)為縱坐標,濃度(x)為橫坐標(μg/mL) ,進行線性回歸,得回歸方程 Y=21 682X-2343.5,r=0.9993,表明金絲桃苷在 1.5~25 μg/mL 范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系(表2)。

    圖2 金絲桃苷含量測定標準曲線

    3.3.3 精密度試驗 將之前配置好的 22 μg/mL 對照品溶液按“3.1”連續(xù)進6針,計算峰面積的相對標準偏差(relative standard deviation,RSD),結(jié)果平均峰面積為471 469.3,RSD 為 0.35%,表明儀器精密度良好。

    3.3.4 加樣回收率試驗 取已知含量的同一批號樣品共 6 份,分別稱取約 14.9 mg、14.8 mg、13.2 mg、13.1 mg、15.4 mg、15.4 mg,研磨均勻后置于 100 mL量瓶中,加入適量甲醇超聲30min,放冷,再加入金絲桃苷對照貯備液(19.4 μg/mL)50 mL,加甲醇定容,搖勻。按“3.1”色譜條件測定金絲桃苷的含量,計算回收率(表3),金絲桃苷總平均回收率為98.7%,總RSD=0.4% (n=6),符合要求。

    表3 加樣回收試驗結(jié)果

    3.3.5 定量限的測定 將金絲桃苷對照品溶液進行稀釋,信噪比約為10∶1確定其定量限,結(jié)果得出定量限為 0.75 μg/mL。

    3.3.6 穩(wěn)定性試驗 精密量取金絲桃苷膠囊內(nèi)容物30 mg,置于 100 mL 容量瓶中,按“3.2.2”制備供試品溶液,分別于 0、2、4、6、8、10、12 h 按“3.1”進樣分析,以金絲桃苷面積計算RSD,結(jié)果測得平均積分面積為429 762.57,RSD 為 0.41%,表明樣品在 12 h內(nèi)穩(wěn)定。

    3.3.7 金絲桃苷含量的測定 分別精密量取三批金絲桃苷膠囊內(nèi)容物30 mg,置于100 mL容量瓶中,按“3.2.2”項下制備供試品溶液,按“3.1”項下進樣分析。 計算出金絲桃苷含量為67.08 mg/g(表4)。

    表4 金絲桃苷膠囊中金絲桃苷的含量測定結(jié)果(n=3,mg/g)

    4 討論

    本研究采用研磨法可簡便、有效地制備難溶性藥物金絲桃苷固體分散體膠囊。通過不同輔料對金絲桃苷固體分散體吸濕性的考察,發(fā)現(xiàn)含淀粉顆粒吸濕性較高,穩(wěn)定性較差,而單獨使用微晶纖維素作為輔料流動性好、吸濕度較低,因此采用微晶纖維素作為制備固體分散體膠囊的輔料。我們推測,在體內(nèi),金絲桃苷被可溶性的微晶纖維素包圍,使難溶性的金絲桃苷具有良好的可潤濕性,遇胃腸液后,微晶纖維素很快溶解,藥物被潤濕,因此溶出速率與吸收速率均相應提高。然而具體結(jié)果有待于實驗的證明,后期研究中我們將對其體內(nèi)釋藥特征進行深入研究。此外,由于高度分散的金絲桃苷被足夠的微晶纖維素分子包圍,使其不易形成聚集體,保證了藥物的高度分散性,加快藥物的溶出與吸收[15-16]。 為了便于金絲桃苷固體分散體膠囊劑的質(zhì)量控制,本研究建立了該制劑金絲桃苷含量的HPLC檢測方法,該方法專屬性強、準確可靠,具有較高的抗干擾能力,可以作為金絲桃苷膠囊的質(zhì)量控制方法。

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