c-myc在胃癌治療方面的研究進(jìn)展

杜 清，楊巧紅，張新江，許曉輝，李琳琳，趙 波，林鵬程，蘆永昌

（1青海民族大學(xué)藥學(xué)院，青海省青藏高原植物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，青海 西寧 810007；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州510006；3蘭州市食品藥品檢驗(yàn)所，甘肅蘭州730000；4鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052）

0 引言

每個 myc（myelocytomatosis oncogene）家族成員c?myc、l?myc 和 n?myc 都與不同類型的人類癌癥有關(guān)，例如，c?myc常與淋巴瘤相關(guān)，n?myc擴(kuò)增也常與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)，l?myc擴(kuò)增與小細(xì)胞肺癌相關(guān)［1］。本文綜述了近5年關(guān)于myc家族在胃癌治療方面的研究報(bào)道，從c?myc基因出發(fā)，論述c?myc基因參與胃癌增殖、遷移、凋亡和治療等問題。

1 myc的發(fā)現(xiàn)史

myc來源于與動物癌癥相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究，Ellermann和Bang以及20世紀(jì)初的Rous的實(shí)驗(yàn)表明，雞白血病和肉瘤不需通過細(xì)胞濾液傳播，之后科學(xué)家認(rèn)識到在感染病毒后會引發(fā)動物腫瘤發(fā)病率升高。在20世紀(jì)60年代和70年代，4種不同的逆轉(zhuǎn)錄病毒（MH?2、MC29、CMII和 OK10）從禽類腫瘤中分離出來，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些病毒具有轉(zhuǎn)化單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞的能力，并且能夠誘導(dǎo)雞中的髓細(xì)胞瘤、內(nèi)皮瘤以及腎和肝腫瘤的發(fā)生，進(jìn)一步研究顯示這四種逆轉(zhuǎn)錄病毒具有與細(xì)胞轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的共同遺傳因子，此外，這個因子的缺失會削弱逆轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)化活性，這個遺傳因子被稱為病毒骨髓細(xì)胞瘤癌基因（myelocytomatosis viral oncogene， v?myc），而雞中的稱為細(xì)胞骨髓細(xì)胞癌基因（cellular?myelocytoma?tosis oncogene，c?myc）癌基因首次在伯基特淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，并且研究發(fā)現(xiàn)c?myc是禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)化基因 v?myc的細(xì)胞同系物［1］。

2 myc家族簡介

myc基因包括 c?myc、神經(jīng)母細(xì)胞瘤 myc（neuro?blastma myc， n?myc）和肺癌母細(xì)胞瘤 myc（lung carci?noma myc， l?myc），分別定位于 8 號染色體、2 號染色體和1號染色體。n?myc基因在1983年被首次發(fā)現(xiàn)，Schwab和Kohl等發(fā)現(xiàn)有一部分人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系帶有多個與c?myc癌基因相關(guān)的DNA序列拷貝，并把該區(qū)域命名為 n?myc［2］。 n?myc 基因主要在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中過表達(dá)，并對腫瘤的預(yù)后判斷有意義；l?myc在1986年發(fā)現(xiàn)在肺癌組織中過表達(dá)，與基因擴(kuò)增有關(guān)［3］，l?myc擴(kuò)增與腫瘤的易患性和預(yù)后在不同的腫瘤中表現(xiàn)各異。

3 c-myc介導(dǎo)胃癌的發(fā)生發(fā)展

myc基因與腫瘤的細(xì)胞周期、端粒酶活性和腫瘤的血管生成等因素密切相關(guān)，調(diào)控著腫瘤的增殖、凋亡和遷移，在 myc家族中，與 n?myc和 l?myc相比，c?myc在胃癌的生物學(xué)特性方面發(fā)揮著更加重要的作用，是一種促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動基因，大量的研究集中探討c?myc與胃癌的發(fā)生機(jī)制，以下將闡述c?myc與胃癌的增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡之間的分子機(jī)制。

3．1 c-myc與胃癌細(xì)胞的增殖

3．1．1 c?myc與相關(guān)致癌基因／蛋白的協(xié)同作用 研究［4］發(fā)現(xiàn)，基因 DDX6（DEAD?box 6）是與 c?myc相關(guān)聯(lián)的基因，DDX6通過與 c?myc的 mRNA（message RNA）相關(guān)聯(lián)來促進(jìn)c?myc表達(dá)，而在胃癌細(xì)胞中起到癌基因的作用，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)展。溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain?containing protein 4， BRD4）表達(dá)失調(diào)與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，研究［5］發(fā)現(xiàn)BRD4促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖這一過程與 c?myc密切相關(guān)，BRD4和 c?myc的表達(dá)呈正相關(guān)，c?myc是BRD4的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，BRD4能夠結(jié)合并激活c?myc啟動子，促進(jìn)c?myc的表達(dá)，從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的增殖能力。

核仁小 RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）在癌發(fā)生中起重要作用，而snoRNA在胃癌中的作用同樣也需要c?myc的介導(dǎo)，snord105b的過表達(dá)促進(jìn)了胃癌細(xì)胞中c?myc的表達(dá)上調(diào)，使胃癌細(xì)胞增殖，體外胃癌移植瘤體積增大［6］。yeats4作為癌基因在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，研究［7］發(fā)現(xiàn)，C?MYC 蛋白是Wnt／β?catenin（Canonical Wnt／β?catenin pathway） 信號通路中下游的靶蛋白，yeats4的過表達(dá)能夠提高β?CATENIN和 C?MYC 蛋白的表達(dá)，促進(jìn)胃癌 BGC?823細(xì)胞的增殖，若沉默yeats4則會起到相反的作用。

3．1．2 c?myc 與 microRNAs（miRNAs）的協(xié)同作用MiRNAs是一類內(nèi)源性和小型的非編碼調(diào)節(jié)RNA，在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因，在人類癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中起重要作用。有些miRNAs在人類惡性腫瘤中起抑癌基因或癌基因的作用。miR?561通過直接結(jié)合c?myc的3′非翻譯區(qū)來抑制c?myc的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖［8］。

microRNA?25（miR?25）在胃癌中高表達(dá)，可能通過抑制抑癌基因fbxw7的表達(dá)從而促進(jìn)致癌基因myc的表達(dá)，促進(jìn)胃癌AGS細(xì)胞生長［9］。抑癌基因決定性區(qū)域 Y?box 7（SOX7）是 miR?935的直接靶點(diǎn)，而miR?935的過表達(dá)抑制了 SOX7的表達(dá)，但促進(jìn)了c?myc的表達(dá)水平，促進(jìn)胃癌 MNK?28 細(xì)胞增殖［10］。

3．1．3 c?myc 與 lncRNA 的協(xié)同作用 長的非編碼RNA（long non?coding RNA， lncRNA）已被證明對腫瘤具有重要的調(diào)節(jié)作用，lncRNA胃癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄物1（lncRNA?GHET1）在胃癌中表達(dá)上調(diào)，在胃癌組織中，GHET1 和 c?myc 的表達(dá)密切相關(guān)。 研究［11］發(fā)現(xiàn)GHET1通過提高c?myc mRNA的穩(wěn)定性和表達(dá)來促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。

3．1．4 c?myc與轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同作用 Islet?1（ISL1）是一種LIM同源域轉(zhuǎn)錄因子，最初從大鼠胰腺胰島素分泌細(xì)胞中克隆出來。研究［12］發(fā)現(xiàn)其在胃癌組織中高表達(dá)，ISL1通過結(jié)合c?myc啟動子或增強(qiáng)子上的保守結(jié)合位點(diǎn)來激活胃癌細(xì)胞中c?myc的表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。而真核翻譯起始因子5A2（EIF5A2）在腫瘤進(jìn)展和預(yù)后評估中起重要作用，研究［13］發(fā)現(xiàn)，EIF5A2的表達(dá)上調(diào)能夠引起 c?myc表達(dá)上調(diào)，EIF5A2上調(diào)在胃癌中起著重要的致癌作用。

3．2 c-myc 與胃癌的遷移

3．2．1 c?myc 與相關(guān)致癌基因／蛋白的協(xié)同作用 醛縮酶A（aldolase A，ALDOA）能夠與snord105b結(jié)合，snord105b的過表達(dá)促進(jìn)了胃癌細(xì)胞中ALDOA的表達(dá)，由此促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloprotein 2， MMP2）的表達(dá)，從而提高胃癌細(xì)胞的遷移能力［6］。

研究［14］顯示，hoxc10基因表達(dá)上調(diào)顯著增加了絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase， MAPK）信號通路相關(guān)基因（包括 c?myc，c?jun和p53）的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，從而提高胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

myc結(jié)合蛋白（myc bond?protein， mycBP）在胃癌SGC?7901、MKN?45、BGC?823 和 AGS 細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，研究［15］顯示 mycBP 可能是 LEF?1的下游靶點(diǎn)，mycBP與LEF?1相互作用提高了胃癌細(xì)胞的遷移能力。應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白?1（STIP1）是一種輔助分子伴侶，可直接與熱休克蛋白相結(jié)合，調(diào)節(jié)各種類型癌癥的活動性，STIP1通過上調(diào)Wnt／β?catenin信號通路中的靶基因（c?myc和 cyclin D1）并伴隨 β?連環(huán)蛋白核易位而促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移［16］。

泛素結(jié)合酶 E2T（ubiquitin conjugating enzyme 2T，UBE2T）在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，并且沉默UBE2T的同時c?myc的表達(dá)也隨之降低，抑制了胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［17］。

ywhae基因和myc表達(dá)之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系對胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移起著重要的調(diào)節(jié)作用。CDC25B（CDC25B是磷酸酶CDC25家族的成員，CDC25B具有致癌特性）是 myc的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，ywhae與 myc和CDC25B的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，ywhae通過降低 myc和CDC25B的表達(dá)抑制了胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移。相反，myc通過誘導(dǎo)CDC25B的高表達(dá)并降低ywhae的表達(dá)而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移［18］。

人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）在胃癌中的表達(dá)與晚期 TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，hTERT通過與c?myc結(jié)合并轉(zhuǎn)移至乙酰肝素酶啟動子來上調(diào)乙酰肝素酶（乙酰肝素酶能夠促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移）的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。另外，研究［19］表明，hTERT激活Wnt／β?catenin 信號通路促進(jìn) c?myc的表達(dá)，這可能會反過來激活hTERT的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

3．2．2 c?myc 與 miRNAs 的協(xié)同作用 miR?135a 在胃癌細(xì)胞／組織中表達(dá)異常增高，這是由于c?myc的表達(dá)上調(diào)對miR?135a的調(diào)控作用，從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的侵襲性［20］。

3．3c-myc與胃癌細(xì)胞的凋亡細(xì)胞凋亡研究［21］表明miR?122?5p通過靶向SCC7901細(xì)胞中的myc誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。小泛素樣修飾物（small ubiquitin?like modifier，SUMO）在腫瘤細(xì)胞的生長過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，與染色體組織功能、基因穩(wěn)定性，新合成蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制、DNA損傷修復(fù)密切相關(guān)。研究［22］發(fā)現(xiàn) SUMO?1 基因沉默后，SGC?7901 細(xì)胞生長受到抑制，并下調(diào)了 bcl?2，c?myc 和 p53 基因突變體的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯在 G0／G1期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

4 c-myc在胃癌治療中的機(jī)制

近年來，隨著抗腫瘤研究的深入開展，越來越多的藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，相對應(yīng)的抗腫瘤新藥層出不窮。在胃癌治療領(lǐng)域，針對c?myc基因，目前仍處在基礎(chǔ)研究階段，未見相關(guān)藥物臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道。目前的研究基本思路是以c?myc基因?yàn)橹行模剿魉幬飳?myc基因轉(zhuǎn)錄水平的影響，以及對相關(guān)信號通路中其他因子的連鎖反應(yīng)，從而闡明藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的具體機(jī)制。

4．1 c-myc 與中藥治療胃癌的機(jī)制c?myc 是 Wnt／β?catenin信號通路的下游轉(zhuǎn)錄因子，毛花甙C能夠抑制 Wnt／β?catenin 信號傳導(dǎo)并下調(diào) c?myc 表達(dá)，并且毛花甙C使去泛素化水解酶USP28與c?myc的結(jié)合能力減弱，促使泛素蛋白酶體途徑中的c?myc降解，從而促使胃癌 MNK?45細(xì)胞周期停滯在 G2／M期，cleaved?caspase?9 表達(dá)上調(diào)，推動細(xì)胞凋亡［23］。

莫桑素是桑樹（?？疲└さ奶崛∥?。c?myc通過與CDKs的E?Box區(qū)和Cyclin啟動子的結(jié)合誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞中CDK和細(xì)胞周期蛋白表達(dá)的上調(diào)。研究［24］結(jié)果表明莫桑素處理組中的 c?myc表達(dá)下降，并且c?myc蛋白與E?Box的結(jié)合能力降低，顯著抑制了胃癌細(xì)胞的增殖，而過表達(dá)的c?myc則逆轉(zhuǎn)了莫桑素對細(xì)胞增殖和腫瘤生長的抑制作用。因此莫桑素通過下調(diào) c?myc來抑制胃癌 MNK?45 和 SGC?7901 細(xì)胞增殖和腫瘤生長。

硫化砷（As4S4）是雄黃的主要成分，活化T細(xì)胞的核因子（nuclear factor of activated T?cells， NFAT）在癌細(xì)胞的增殖過程中起重要作用。研究［25］發(fā)現(xiàn)，c?myc可能是活化T細(xì)胞的核因子3（NFATc3）的靶基因，NFATc3通過 c?myc促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，而As4S4能夠降低 NFATc3和c?myc的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖。

H19是一種癌基因，c?myc能夠與H19的啟動子結(jié)合，誘導(dǎo)H19表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。研究［26］發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠降低胃癌細(xì)胞SGC?7901細(xì)胞中c?myc的表達(dá)，從而降低H19的表達(dá)，增強(qiáng)抑癌基因p53的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。另外有研究［27］發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠降低 Wnt／β?catenin 信號通路中c?myc等靶蛋白的表達(dá)，抑制胃癌 SNU?1、SNU?5、AGS細(xì)胞的增殖，使體內(nèi)AGS細(xì)胞移植瘤的體積明顯縮小，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

養(yǎng)正散結(jié)方主要由黃芪、黃芩、白術(shù)、熟地、枸杞、姜黃等組成，研究［28］發(fā)現(xiàn)此方能夠降低 c?myc的表達(dá)水平，從而抑制胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。另有研究［29］發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方半夏瀉心湯能夠降低胃癌BGC?823細(xì)胞中c?myc的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。

4．2 c-myc與西藥等化合物治療胃癌的機(jī)制Dorema glabrum是分布于外高加索和伊朗西北部傘形科的一種植物，其提取物成分，包括使用正己烷、乙酸乙酯、氯仿和甲醇提取的成分，能夠降低c?myc的表達(dá)，使細(xì)胞停留在G1期，上調(diào) bax和caspase?3的mRNA表達(dá)，促進(jìn)胃癌AGS細(xì)胞凋亡［30］。積雪草酸的衍生物，N?（2α，3β，23?乙酰氧基?12?烯?28?油?；?1?脯氨酸甲酯（AA?PMe）能夠通過抑制 JAK2 的活化來抑制轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的活化來使通路下游基因c?myc的表達(dá)降低，抑制胃癌細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞周期停滯在G0／G1期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［31］。

辛二酰苯胺異羥肟酸（SAHA）是一種合成的異羥肟酸，已獲得美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)。SAHA通過增加組蛋白3和4的乙?；?，并且乙?；慕M蛋白與p21、p27、c?myc、cyclin D1 和 nangg 中的啟動子結(jié)合，使 p21、p27 表達(dá)上調(diào)，c?myc、cyclin D1 和 nangg 表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)G1期阻滯，抑制胃癌MGC?803和MNK?45細(xì)胞的生長并促進(jìn)其凋亡，因此，SAHA可能作為化療藥物用于臨床胃癌的治療［32］。

YM155（sepantronium bromide）最初作為生存素的特異性抑制劑，是一種新型的咪唑類小分子化合物，可抑制人癌細(xì)胞中的c?myc的表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近完成的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究［33］結(jié)果顯示，YM155在晚期癌癥患者中取得了良好的抗癌作用，這可能與YM155在上述所產(chǎn)生的作用有關(guān)。

JQ1是表觀遺傳修飾蛋白 BRD4的抑制劑，BRD4是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，它將轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物募集到乙?；旧|(zhì)上，從而控制包括c?myc在內(nèi)的一系列蛋白質(zhì)的表達(dá)。As4S4和 JQ1能夠協(xié)同抑制BRD4和c?myc的表達(dá)，單獨(dú)使用As4S4對細(xì)胞生長的抑制率約為40%，而JQ1對細(xì)胞生長的抑制率約為45%，這兩種藥聯(lián)合使用對細(xì)胞抑制率約為60%，所以這可能為胃癌提供了新的治療方案［34］。

重組人內(nèi)皮抑素能夠抑制c?myc與堿性成纖維細(xì)胞生長因子（based fibroblast growth factor，bFGF）的表達(dá)，使胃癌移植瘤的體積明顯縮小，實(shí)驗(yàn)組中微血管密度明顯受到抑制。研究［35］發(fā)現(xiàn)c?myc與bFGF表達(dá)呈正相關(guān)。重組人內(nèi)皮抑素可通過抑制胃癌組織中c?myc和bFGF的表達(dá)以及抑制血管生成來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

在腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor nec?rosis related apoptosis inducing ligand， TRAIL）逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）并促進(jìn)細(xì)胞凋亡的過程中，順鉑被證明是TRAIL的敏化劑。研究［36］發(fā)現(xiàn)在TRAIL存在并發(fā)揮正常作用的情況下，順鉑通過上調(diào)c?myc來誘導(dǎo)死亡受體DR4和DR5的表達(dá)上調(diào)，并且通過促進(jìn)細(xì)胞色素c的釋放增強(qiáng)半胱天冬酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

亞油酸隨著濃度依賴性方式抑制c?myc的表達(dá)，從而降低胃癌AGS細(xì)胞中hTERT和端粒酶活性的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡［37］。另有研究［38］顯示胃泌素 1（gastrin 1， GKN1）能夠直接與c?myc結(jié)合并下調(diào)其表達(dá)，抑制 c?myc與端粒重復(fù)序列結(jié)合因子 1（telomeric repeat binding factor，TRF1）蛋白和hTERT啟動子的結(jié)合，縮短端粒長度，抑制端粒酶活性，從而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的衰老和凋亡。

5 c-myc在治療胃癌中所遇到的問題及對策

目前，myc能夠使胃癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性是一個亟待解決的問題，相關(guān)研究主要集中在myc介導(dǎo)胃癌細(xì)胞耐藥的具體機(jī)制，對該方面做詳細(xì)的綜述。

5．1 c-myc誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞耐藥的機(jī)制有研究［39］表明，胃癌細(xì)胞耐藥與myc基因擴(kuò)增有關(guān)，myc基因拷貝數(shù)增加使受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）激活，導(dǎo)致PI3激酶信號傳導(dǎo)途徑激活，促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長和遷移能力的提高，從而導(dǎo)致胃癌細(xì)胞對MET靶向治療劑產(chǎn)生耐藥性。

極光激酶A（AURKA）是一種絲氨酸／蘇氨酸細(xì)胞周期激酶，它和c?myc在胃癌細(xì)胞對順鉑耐藥方面發(fā)揮著作用，原因是AURKA在胃癌細(xì)胞中的異常表達(dá)和激活促進(jìn)了 c?myc 的表達(dá)［40］。 另有研究［20］顯示，miR?135a是胃癌細(xì)胞耐藥的推動因素，而根源在于胃癌組織中c?myc的高表達(dá)使miR?135a的表達(dá)上調(diào)，從而使胃癌細(xì)胞對奧沙利鉑（OXA）耐藥。

在接受新輔助化療的晚期胃癌患者中，發(fā)現(xiàn)Lin28的高表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)［41］發(fā)現(xiàn) Lin28能夠上調(diào) c?myc的表達(dá)，從而使這些胃癌細(xì)胞（MKN45和MKN28）增加了對化療藥物OXA、紫杉醇（PTX）、多柔比星（ADM）和氟尿嘧啶（5?Fu）的耐藥性。

5．2 c-myc誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞耐藥的對策研究［40］顯示敲除AURKA的表達(dá)可以降低c?myc的表達(dá)，從而克服胃癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性。另有研究［42］顯示let?7b的高表達(dá)能夠抑制 c?myc基因表達(dá)，從而增強(qiáng)SGC?7901胃癌細(xì)胞對順鉑和長春新堿的敏感性。所以，針對 c?myc誘導(dǎo)的耐藥，要以 c?myc為中心，找出促使c?myc呈現(xiàn)高表達(dá)的基因和相關(guān)蛋白，然后針對性地開發(fā)靶向治療藥物。

6 總結(jié)和展望

c?myc在人類胃癌組織中存在基因和蛋白過度表達(dá)的現(xiàn)象，c?myc的過度表達(dá)是胃癌細(xì)胞增殖、遷移的重要誘因，而且胃癌組織中c?myc介導(dǎo)了多種抗癌藥物抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤凋亡的過程。同時，基于c?myc是促進(jìn)胃癌細(xì)胞耐藥的一個重要因素，隨著相關(guān)耐藥機(jī)制的進(jìn)一步闡明，更多促進(jìn)或制約c?myc高表達(dá)的基因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)，相信更多新型高效的基因調(diào)控治療藥物在不久的將來會被研制并發(fā)揮其應(yīng)用價(jià)值。