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    198例川崎病兒童凝血狀態(tài)分析

    2018-10-31 00:49:16邵魏袁越林利馬曙軒高路崔烺
    心肺血管病雜志 2018年10期
    關(guān)鍵詞:凝血因子病程血小板

    邵魏 袁越 林利 馬曙軒 高路 崔烺

    川崎?。↘awasaki disease,KD)導(dǎo)致的心臟及冠狀動脈損害已成為兒童最常見的獲得性心臟病[1]。其相關(guān)的冠狀動脈瘤及冠狀動脈血栓可最終導(dǎo)致患兒發(fā)生缺血性心臟病、心力衰竭[2]。目前,國內(nèi)外主要依據(jù)冠狀動脈擴(kuò)張程度推薦分級抗凝及抗血小板治療方案[3-5]。然而,經(jīng)規(guī)范治療后的患兒預(yù)后仍存在差異。這些患者并未再進(jìn)行全面的凝血狀態(tài)尤其是血小板功能的評估。

    血栓彈力圖(thrombelastography,TEG)由德國學(xué)者Hartert于1948年發(fā)明[6],是一款根據(jù)血凝塊強(qiáng)度變化來評價(jià)人體凝血、纖溶過程的凝血功能檢查設(shè)備。相對于傳統(tǒng)凝血檢查,TEG檢測能全面的反映包括血小板凝聚功能在內(nèi)的人體的凝血狀態(tài),已成為臨床常用的出凝血功能檢測工具。本研究擬應(yīng)用TEG對198例KD患兒進(jìn)行檢查,以期全面評估KD患兒的凝血狀態(tài)、血小板功能。

    資料與方法

    1.研究對象入選及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)KD患兒納入標(biāo)準(zhǔn):2016年5月1日至2016年12月31日,于北京兒童醫(yī)院心臟內(nèi)科住院治療的KD患兒,KD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2010年日本循環(huán)協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]。

    (2)KD患兒排除標(biāo)準(zhǔn):①合并血液系統(tǒng)疾病、其他自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染的KD患兒。②病前應(yīng)用影響血小板、凝血因子功能的藥物和血制品的KD患兒。③不完全KD患兒。④病程>14d的KD患兒。⑤TEG檢查前已應(yīng)用IVIG、糖皮質(zhì)激素治療的KD患兒。

    (3)KD患兒研究分組標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平將KD患兒分為ALT正常組(≤40IU/L),ALT升高組(40~100IU/L),ALT升高組(≥100IU/L)。②根據(jù)年齡不同將KD患兒分為≤1歲組,1~5歲組,≥5歲組。③根據(jù)初治時(shí)間不同將KD患兒分為病程<5d組,病程5~10d組,病程>10d組。④根據(jù)冠狀動脈損傷程度將KD患兒分為冠狀動脈正常組,冠狀動脈擴(kuò)張組。

    (4)對照組情況:本研究入選對照兒童165例,為同時(shí)于北京兒童醫(yī)院擬行擇期矯形、整形手術(shù)的兒童,對照兒童術(shù)前檢查排除了創(chuàng)傷、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及感染性疾病,未應(yīng)用影響凝血及血小板功能的藥物。

    2.TEG檢查設(shè)備及觀測指標(biāo) 檢測儀選用TEG 5000,檢查試劑包括CaCl2,蒸餾水,檢查試管包括普通檢測杯、高嶺土管。檢測儀、試劑及試管均由Haemoscope公司提供。納入研究的KD患兒治療前采集靜脈血2mL加入枸櫞酸鈉抗凝管并2h內(nèi)完成TEG檢驗(yàn)。TEG觀測指標(biāo)包括①反應(yīng)時(shí)間(reaction time,R):反映凝血因子及凝血抑制因子的動態(tài)平衡。②血凝塊形成時(shí)間(coagulation time,K):反映纖維蛋白原水平。③角度(alpha angle,α):反映纖維蛋白原與血小板的功能。④血塊最大振幅(maximum amplitude,MA):反映血小板凝聚功能。⑤凝血指數(shù)(coagulation index,CI):是評估凝血狀態(tài)的綜合指標(biāo),根據(jù) CI=0.2454R+0.0 184K+0.1655MA-0.0241α-0.0220進(jìn)行計(jì)算。

    3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)(M)及四分位間距(25%,75%)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(率)表示,采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    1.本研究入選KD患兒198例,對照組165例,KD組及對照組兒童性別及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

    表1 KD患兒及對照組年齡、性別情況[n,M(QR)]

    2.KD患兒與對照組的TEG參數(shù)比較 相比于正常對照組,KD患兒的R、K縮短,α角、MA增大,CI增高(P<0.01,表2)。

    3.不同冠狀動脈病變的TEG參數(shù)比較 相比于冠狀動脈正常組,冠狀動脈擴(kuò)張組KD患兒R、K縮短(P<0.05)。 α角、MA、CI在兩組間,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表3)。

    表2 KD組和對照組TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    表2 KD組和對照組TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    /deg MA/mm CI組別 R/min K/min α角KD組(n=198) 5.68 ±1.19 1.00(0.90,1.20)75.53±2.46 73.53±3.38 2.85±1.05對照組(n=165) 6.32±1.19 1.60(1.40,1.80) 66.43±4.35 57.04±5.32 -0.51±1.33 t/z值 -5.12 -15.08 23.86 34.47 26.32 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01

    5.不同肝功能狀態(tài)下的TEG比較 三組間R、K、α角、CI存在差異(P<0.01)。組間兩兩比較,ALT升高組(≥100IU/L)與ALT正常組相比,R、K延長,α角、CI減?。≒<0.01)。 ALT升高組(40~100IU/L)與ALT正常組相比 K延長(P<0.05)。MA在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表4)。

    6.不同年齡KD患兒的TEG參數(shù)分析 三組間R、K、α角、CI比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間兩兩比較,年齡≤1歲組與年齡1~5歲組相比,R、K縮短,α角、CI增大(P<0.01)。 年齡≤1歲組與年齡≥5歲組相比,R、K縮短,α角、CI增大(P<0.01)。MA值在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表5)。

    7.不同性別KD患兒的TEG參數(shù)分析 兩組間TEG各參數(shù),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表6)。

    8.不同病程KD患兒TEG參數(shù)分析 三組間,K、α角度,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間兩兩比較,病程>10d組與病程<5d組相比,K縮短、α角增大(P<0.05)。提示病程>10d的患兒較病程<5d的患兒凝血狀態(tài)進(jìn)一步增高(表7)。

    討 論

    1967年,日本學(xué)者川崎富作首先對KD進(jìn)行了完整闡述并報(bào)道[7]。該病在5歲以下男性兒童及亞洲族裔中最為常見[8]。其所致的血管炎可侵犯體動脈及冠狀動脈9]。冠狀動脈是本病最易累及的血管,急性期冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率可達(dá)20.6%[10]。KD所致的冠狀動脈后遺癥已成為成人冠狀動脈性心臟病的原因之一[11-12]。

    表3 不同程度冠狀動脈病變KD患兒TEG參數(shù)的比較[±s,M(QR)]

    表3 不同程度冠狀動脈病變KD患兒TEG參數(shù)的比較[±s,M(QR)]

    冠狀動脈正常組(n=132) 5.80 ±1.16 1.00(0.90,1.10)75.27±2.19 73.58±3.23 2.75±0.96冠狀動脈擴(kuò)張組(n=66) 5.43±1.23 0.90(0.80,1.20) 76.04±2.87 73.44±3.68 3.06±1.19 t/z值 2.094 2.138 -1.932 0.268 -1.932 P值0.038 0.033 0.055 0.789 0.055

    表4 不同肝功能狀態(tài)KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    表4 不同肝功能狀態(tài)KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    注:ALT≤40IU/L組與ALT40~100IU/L組比較,*P<0.05,ALT≤40IU/L組與ALT≥100IU/L比較,#P<0.01

    ≤40IU/L(n=129) 5.50(4.65,6.20) 0.90(0.80,1.10) 76.10(74.30,77.70) 73.20 ±3.52 3.10(2.30,3.75)40 ~100IU/L(n=34) 6.00(5.28,6.43) 1.10(0.90,1.20)* 74.70(73.70,76.40) 74.23 ±2.39 2.60(2.28,3.25)≥100IU/L(n=35) 6.40(5.80,7.10)# 1.10(1.10,1.20)# 74.10(73.60,75.50)# 74.06 ±3.58 2.10(1.80,3.00)#P值 <0.01 <0.01 <0.01 0.206 <0.01

    表5 不同年齡KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    表5 不同年齡KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    注:年齡≤1歲組與1~5歲組比較,*P<0.01;年齡≤1歲組與≥5歲組比較,#P<0.01

    ≤1歲(n=37) 5.01±1.04 0.80(0.80,1.10) 77.30±2.22 73.30(69.60,76.70)3.41±0.97 1~5歲(n=136) 5.78±1.15* 1.00(0.90,1.10)* 75.26±2.32* 74.20(71.33,75.80) 2.77±1.01*≥5歲(n=25) 6.13±1.26# 1.20(0.95,1.20)# 74.33±2.26# 74.50(71.65,76.70) 2.48±1.07#P值 <0.01 <0.01 <0.01 0.527 <0.01

    表6 不同性別KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    表6 不同性別KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    男性(n=123) 5.59 ±1.22 1.00(0.80,1.10)75.63±2.58 73.80±3.38 2.96±1.07女性(n=75) 5.83±1.13 1.00(0.90,1.20) 75.36±2.24 73.10±3.36 2.69±0.99 t/z值 -1.403 -0.850 0.750 1.405 1.779 P值0.162 0.395 0.454 0.162 0.077

    表7 不同病程KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    表7 不同病程KD患兒TEG參數(shù)比較[±s,M(QR)]

    注:病程<5d組與>10d組比較,*P<0.05

    <5d(n=12) 6.12 ±0.89 1.10(1.00,1.10) 74.75(74.00,75.48) 71.45(69.78,74.68)2.34±0.99 5 ~10d(n=176) 5.68 ±1.20 1.00(0.90,1.20) 75.60(73.93,77.20) 74.30(71.50,75.88) 2.87 ±1.03>10d(n=10) 5.19 ±1.34 0.80(0.80,1.03)* 77.60(76.30,78.93)* 72.20(70.60,76.60) 3.26 ±1.32 P值0.192 0.04 0.028 0.234 0.111

    嚴(yán)重的冠狀動脈病變患兒可合并冠狀動脈血栓形成,因此抗栓治療在KD患兒治療中具有十分重要的地位。但迄今為止,KD患兒抗栓治療方案的制定均依據(jù)于其冠狀動脈受累的嚴(yán)重程度[13-14]。作為促成血栓形成的另一個重要因素,KD患兒的凝血狀態(tài)卻少被詳細(xì)評估。臨床缺乏依據(jù)KD患兒凝血狀態(tài)指導(dǎo)抗凝、抗血小板治療的循證學(xué)依據(jù)。

    Sakurai等[15]曾對治療前KD患兒的凝血功能進(jìn)行評估,發(fā)現(xiàn)KD患兒的凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長升高。而Chen等[16]的研究卻提示,KD急性期患兒PT、APTT與正常對照組無差別。陽明玉等[17]的研究顯示,KD患兒PT、APTT均比正常對照組縮短。類似的研究中結(jié)論卻不一致,這提示PT、APTT在反映KD患兒凝血狀態(tài)中缺乏特異性。Han等[18]在研究中發(fā)現(xiàn),KD患兒血小板計(jì)數(shù)在疾病恢復(fù)期仍進(jìn)行性升高。因此單純根據(jù)KD患兒血小板計(jì)數(shù)估計(jì)血小板凝聚功能可能并不準(zhǔn)確。上述檢查并不能精準(zhǔn)評估KD患兒的凝血狀態(tài)。

    本研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,KD組患兒TEG參數(shù)中R、K時(shí)間縮短,α角、MA增高,CI增高,結(jié)果提示KD患兒血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài),此高凝狀態(tài)與凝血因子激活增強(qiáng),血小板功能增強(qiáng)有關(guān)。Chen等[16]曾應(yīng)用TEG對20例KD患兒進(jìn)行凝血狀態(tài)研究,本研究的結(jié)論與其一致。

    冠狀動脈擴(kuò)張程度是評判KD嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn),KD合并冠狀動脈病變患兒的凝血狀態(tài)高于冠狀動脈正常的患兒,差異表現(xiàn)為凝血因子激活的增強(qiáng)而不是血小板凝聚功能的增強(qiáng)。這提示,在抗血小板治療基礎(chǔ)上,冠狀動脈病變程度嚴(yán)重的KD患兒聯(lián)用抗凝藥物以控制患兒的高凝狀態(tài)并預(yù)防血栓形成可能是一個合理的方案。

    KD累及肝臟可致血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高[19],而肝臟受損也可致凝血因子合成障礙。本研究發(fā)現(xiàn),相比于ALT正常患兒,ALT>100IU/L組KD患兒的R、K時(shí)間延長,α角減小,CI降低,結(jié)果提示肝損害可通過凝血因子及FIB合成減少影響KD患兒的凝血狀態(tài),但KD合并肝損害患兒仍存在血小板凝聚功能增強(qiáng)的狀態(tài)。

    文獻(xiàn)報(bào)道,年齡<1歲、男性是KD冠狀動脈損害的高危因素[20]。提示<1歲KD患兒可能存在更嚴(yán)重的血管炎性反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn),年齡≤1歲組KD患兒的R、K縮短,α角、CI增大,不同性別KD患兒TEG參數(shù)無差異,提示嬰兒KD患者較其他年齡KD患兒的凝血狀態(tài)更高,差異主要表現(xiàn)為凝血因子激活的增強(qiáng),性別對KD患兒凝血狀態(tài)無影響。

    本研究發(fā)現(xiàn),KD病程>10d的患兒K時(shí)間較病程<5d的患兒更短,α角更高,提示延遲治療的KD患兒凝血狀態(tài)進(jìn)一步增強(qiáng),主要表現(xiàn)為FIB及凝血因子激活的增強(qiáng),由于病程>10d組患兒人數(shù)較少,因此尚需更大規(guī)模的入組人群進(jìn)行研究以進(jìn)一步明確KD患兒首次就診時(shí)間與凝血狀態(tài)的關(guān)系。

    本研究發(fā)現(xiàn),KD患兒凝血狀態(tài)呈現(xiàn)高凝,該凝血狀態(tài)的升高與凝血因子激活與血小板功能增強(qiáng)均相關(guān)。應(yīng)用TEG檢測有利于發(fā)現(xiàn)KD患兒的高凝狀態(tài)及成因,可為臨床抗凝決策提供一定的詢證學(xué)依據(jù)及指導(dǎo)。

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