基于“骨枯髓空”理論從腎論治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是臨床常見的骨科疾病，主要發(fā)病機(jī)制為絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退、雌激素缺乏導(dǎo)致骨吸收增加，加速骨質(zhì)流失，表現(xiàn)為骨礦鹽和骨基質(zhì)含量下降、骨皮質(zhì)變薄、骨小梁減少、骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。PMOP的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PMOP的主要方法為調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑維生素D、應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松癥藥，均具有一定療效，但長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、體重增加等不良反應(yīng)[2]。PMOP歸屬于中醫(yī)學(xué)中“骨痿”范疇，在“骨枯髓空”理論指導(dǎo)下的中藥治療 PMOP具有增效減毒作用，可有效改善患者的臨床癥狀，提高其生命質(zhì)量。本研究就補(bǔ)髓丹加減聯(lián)合阿倫磷酸鈉治療PMOP患者的臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取大連市金州區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2017年1月至2018年4月收治的100例PMOP患者作為研究對(duì)象，所有患者均符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》中PMOP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中腎虛精虧證型診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；患者均自愿參與研究、配合治療，并簽署了知情同意書。根據(jù)患者入院就診病歷號(hào)采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各50例。對(duì)照組和觀察組患者年齡、病程、體重指數(shù)（BM I）及血清肌酐（Scr）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血鈣比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 囑患者合理飲食，禁煙酒、咖啡、濃茶等，補(bǔ)充鈣劑和維生素 D，平均每日日照時(shí)間不少于20 min；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，每周運(yùn)動(dòng)3～5次，平均每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間約30 min。

1.2.2 對(duì)照組 在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上患者口服阿侖膦酸鈉片（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20059029，規(guī)格：70 mg/片），70 mg/次，每周服用1次。7 d為1個(gè)療程，治療4個(gè)療程。

1.2.3 觀察組 患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用補(bǔ)髓丹加減進(jìn)行治療，組方：杜仲30 g、補(bǔ)骨脂30 g、鹿茸6 g、沒藥3 g、川牛膝10 g，由大連市中醫(yī)醫(yī)院中藥局和制劑室提供，每天2次，每次2丸（15 g/丸）。7 d為1個(gè)療程，治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 采用雙能X線骨密度儀檢測(cè)兩組患者治療前后股骨頸、Ward三角區(qū)和腰椎的骨密度（BMD）；比較兩組患者治療前后骨形成標(biāo)志物血清總骨Ⅰ型前膠原氨基酸延長(zhǎng)鏈（PINP）、N端骨鈣素（N-MID）及骨吸收標(biāo)志物血清I型膠原羧基端肽 β特殊序列（β-CTX），均采用羅氏 Elecsys試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：疼痛完全消失，BMD明顯增加；有效：疼痛明顯緩解，BMD有所增加；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[4]?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后 BMD水平比較 治療前，兩組患者股骨頸、Ward三角區(qū)和腰椎BMD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者的股骨頸、Ward三角區(qū)和腰椎BMD水平較治療前均明顯升高，且觀察組患者的股骨頸、Ward三角區(qū)和腰椎BMD水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

2.2 治療前后PINP、N-MID、β-CTx水平比較 治療前，兩組患者血清PINP、N-MID、β-CTX水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組患者血清PINP、N-MID水平均明顯高于對(duì)照組，β-CTX水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

2.3 臨床總有效率比較 觀察組患者治療的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

PMOP患者的主要臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松性疼痛和潛在性脆性骨折，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PMOP發(fā)病主要與雌激素分泌下降或缺乏營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)等相關(guān)。絕經(jīng)后女性的雌激素水平呈明顯下降趨勢(shì)，骨吸收增強(qiáng)，雖可通過骨吸收和骨形成之間的耦聯(lián)刺激骨形成，但骨形成活動(dòng)明顯弱于骨吸收[5]。雌激素可通過調(diào)節(jié)骨吸收相關(guān)因子水平來抑制骨吸收和骨溶解過程[6]。BMD作為診斷骨質(zhì)疏松癥的主要指標(biāo)，能夠反映骨骼狀態(tài)。測(cè)定血清骨標(biāo)志物作為一種無創(chuàng)檢測(cè)方法對(duì)患者造成的痛苦小，而且血清學(xué)指標(biāo)變化明顯早于BMD改變，并能動(dòng)態(tài)反映全身骨代謝變化，有助于早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥，及時(shí)進(jìn)行治療進(jìn)而降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。N-MID由成骨細(xì)胞分泌，大部分沉積于骨基質(zhì)中，小部分進(jìn)入血液循環(huán)中，N-MID較穩(wěn)定，不受骨吸收因素影響，血清中N-MID水平與骨中N-MID成正相關(guān)，測(cè)定血清中N-MID可直接反映成骨細(xì)胞活動(dòng)情況，尤其是新形成的成骨細(xì)胞，也可反映骨形成率和骨轉(zhuǎn)換率[8]。N-MID升高提示骨形成增加。PINP和β-CTX均為國(guó)際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)推薦使用的骨代謝標(biāo)志物[9]。Ⅰ型膠原占骨基質(zhì)的90%以上，成骨細(xì)胞可合成I型前膠原肽，而Ⅰ型前膠原肽再酶解為Ⅰ型膠原、PINP和Ⅰ型前膠原羧基端肽（PICP）。PINP與合成的Ⅰ型膠原比例為1:1，是膠原合成的指標(biāo)，故可以反映成骨細(xì)胞活性和骨形成速率，也是成骨的標(biāo)志[10]。在正常骨轉(zhuǎn)化過程中，Ⅰ型膠原被破骨細(xì)胞降解，釋放Ⅰ型膠原羧基端肽分子（CTX）和Ⅰ型膠氨基端肽分子（NTX），其中羧基端肽的 α-天冬氨酸轉(zhuǎn)變成 β-天冬氨酸，血清β-CTX能夠反映破骨細(xì)胞活性，β-CTX增高表明骨吸收程度增加，骨質(zhì)流失增加[11]。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

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表2 兩組患者治療前后BMD水平比較(g/cm2,±s)

表2 兩組患者治療前后BMD水平比較(g/cm2,±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

股骨頸 Ward三角區(qū) 腰椎組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 0.581±0.088 0.590±0.079a 0.420±0.079 0.425±0.081a 0.638±0.074 0.640±0.069a觀察組 50 0.582±0.088 0.659±0.068ab 0.422±0.081 0.530±0.076ab 0.640±0.073 0.741±0.071ab

表3 兩組患者治療前后PINP、N-MID、β-CTX水平比較(ng/ml,±s)

表3 兩組患者治療前后PINP、N-MID、β-CTX水平比較(ng/ml,±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

PINP N-MID β-CTX組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 55.13±12.34 59.17±16.43a 23.61±5.81 25.48±6.12a 0.60±0.18 0.53±0.14a觀察組 50 54.96±12.41 62.16±13.36ab 23.78±5.56 27.61±5.17ab 0.58±0.15 0.45±0.17ab

表4 兩組患者臨床總有效率比較

PMOP屬于中醫(yī)學(xué)中“骨痿”“骨痹”范疇，歷代文獻(xiàn)中描述的癥狀與本病相似，《靈樞?邪氣藏腑病形》“腎脈微滑為骨痿，坐不能起，起則目無所見”，《備急千金要方?骨極》“骨極者，主腎也，腎應(yīng)骨，骨與腎合，若腎病則骨極，牙齒苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利，身痹腦髓痿”，符合“骨枯髓空”理論。發(fā)病主臟在腎，主要病機(jī)為腎精空虛導(dǎo)致骨髓化源不足，骨骼失養(yǎng)。金元四大家之一劉完素在《素問病機(jī)氣宜保命集》曰：“婦人童幼天癸未行之前，皆屬少陰；天癸既行，皆屬厥陰；天癸既絕，乃屬太陰經(jīng)也”。絕經(jīng)后婦女一方面精血不足，無源充骨；另一方面絕經(jīng)后雌激素水平降低，腎精不足，可影響鈣、蛋白質(zhì)、維生素D、微量元素等吸收，進(jìn)而引發(fā)和加重骨質(zhì)疏松癥?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“有筋非拘攣，肌肉非痹木，惟覺骨軟不能履地者，乃骨髓枯涸，腎虛不能作強(qiáng)也”。其指出“骨枯髓空”是本病發(fā)生的根本病因。臨床研究證明，應(yīng)用補(bǔ)腎填精中藥治療可以提高BMD，改善骨質(zhì)疏松癥狀[12-13]。

補(bǔ)髓丹出自《百一》十一卷，原方由杜仲、補(bǔ)骨脂、鹿茸、沒藥組成，具有補(bǔ)益真元、填精充骨作用，能夠改善患者腎虛腰疼、腿疼等癥狀。補(bǔ)髓丹加減加入川牛膝，一方面引藥入腰、腿，另一方面能夠強(qiáng)腰膝?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補(bǔ)髓丹能夠抑制骨吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞增殖，預(yù)防、治療骨質(zhì)疏松癥[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的BMD顯著提高，N-MID顯著上升，提示補(bǔ)髓丹加減可刺激骨形成；治療后血清β-CTX顯著降低，提示使用補(bǔ)髓丹加減后骨吸收程度減少，骨質(zhì)流失減慢；治療后PINP顯著增加，說明使用補(bǔ)髓丹加減后成骨細(xì)胞的活性和骨形成速率提高。提示在“骨枯髓空”理論指導(dǎo)下應(yīng)用補(bǔ)腎填精充骨中藥能夠協(xié)同西藥防治PMOP，補(bǔ)髓丹加減能夠明顯提高患者的 BMD，顯著降低β-CTX水平，提升N-MID、PINP水平，抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成，療效顯著，為臨床治療PMOP提供了應(yīng)用依據(jù)。本研究進(jìn)行了4個(gè)療程（28 d）治療，結(jié)果提示短期內(nèi)補(bǔ)腎填精充骨中藥能夠聯(lián)合西藥起到較好的治療作用，促進(jìn)骨代謝，提高臨床療效。但是，由于骨質(zhì)疏松癥是慢性代謝性疾病，還需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以觀察“骨枯髓空”理論指導(dǎo)下應(yīng)用補(bǔ)腎填精充骨中藥對(duì) PMOP的長(zhǎng)期治療效果。