傳統(tǒng)非甾體抗炎藥物與選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑對鎖骨骨折愈合的影響

非甾體抗炎藥物（NSAIDs）是一類不含有甾體結構的抗炎藥物，已廣泛應用于緩解與骨關節(jié)炎及骨折相關的慢性疼痛和不適中[1]。但有研究認為，其可能對骨重建及骨折愈合具有一定影響，甚至會導致骨折愈合延遲和愈合后強度下降[2]。部分動物實驗證實，環(huán)氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑應用于骨折動物可使骨折愈合率下降[3]，但缺乏足夠循證學依據(jù)。本研究就傳統(tǒng)NSAIDs與COX-2抑制劑對鎖骨骨折愈合的影響進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取岳陽市一人民醫(yī)院2016年9月至2017年10月收治的120例鎖骨骨折患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為A組、B組與C組，各40例。本研究已經(jīng)岳陽市一人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 病例納入標準 ①有明確外傷史，經(jīng)X線胸片檢查證實為鎖骨骨折；②未行相關治療；③行手術治療；④均簽署了知情同意書。

1.3 病例排除標準 ①開放性骨折；②慢些消耗性疾病，如糖尿病、營養(yǎng)不良癥、惡性腫瘤以及鈣磷代謝紊亂等；③對研究藥物過敏；④消化道潰瘍病史或消化道出血者。

表1 3組患者一般資料比較

1.4 治療方法

1.4.1 手術方法 所有患者均行鋼板螺釘內(nèi)固定術。

1.4.2 藥物治療 所有患者均于術后第 1天開始口服奧美拉唑腸溶膠囊（四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20065335），20 mg/次，2次/d，治療7 d。A組患者同時給予塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字J20120063），200 mg/次，2次/d，于餐后半小時服用；B組患者同時給予布洛芬緩釋膠囊（中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H10900089），300 mg/次，2次/d，于餐后半小時服用；C組患者不使用鎮(zhèn)痛藥物。以上各組患者的治療療程均為7 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 疼痛程度 術后前3 d疼痛最為明顯，故選擇評估患者術后1～3 d的疼痛程度。采用視覺模擬評分法（VAS）進行評定，總分10分，0分無疼痛，1～3分輕度，4～7分中度，8～10分重度。

1.5.2 睡眠情況 于術后第1、3、5、7天詢問患者睡眠情況。采用4分標準評估睡眠狀況，0分無疼痛，睡眠好；1分有疼痛，但無睡眠干擾；2分疼痛明顯，睡眠受到干擾；3分疼痛劇烈，睡眠受到嚴重干擾，伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體位。

1.5.3 骨折臨床愈合時間 術后第4、8、12周由兩位影像科醫(yī)師采用盲法對各組X線平片骨折愈合程度進行評分（放射性評分標準），并記錄骨折愈合時間。

1.5.4 灰度比值 術后第4、8、12周，根據(jù)原始X線平片絕對灰度值a和術后12周X線平片絕對灰度值b，計算b/a比值。

1.5.5 不良反應 統(tǒng)計患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用統(tǒng)計軟件SPSS 24.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用F檢驗，兩兩比較采用q檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 VAS評分比較 術后第1～3天，A、B組患者的VAS評分均明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；A組與B組患者的VAS評分比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者術后VAS評分比較(分,±s)

表2 3組患者術后VAS評分比較(分,±s)

組別 例數(shù) 術后第1天 術后第2天 術后第3天A組 40 3.98±1.96 3.30±1.85 1.95±0.74 B 組 40 4.30±2.17 3.48±1.84 1.75±0.77 C 組 40 6.40±1.58 4.50±1.74 2.73±1.28 F值 18.729 5.116 11.348 P值 0.000 0.007 0.000

2.2 術后睡眠狀況比較 術后第1、3天，A、B組患者的睡眠狀況評分均明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；術后第5、7天，3組患者的睡眠狀況評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 骨折愈合程度評分及愈合時間比較 術后4、8周，A、B組患者的骨折愈合程度評分明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），A組與B組患者的骨折愈合程度評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；術后12周，3組患者的骨折愈合程度評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組患者的骨折愈合時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.429）。見表4。

表3 3組患者術后睡眠狀況比較(分,±s)

表3 3組患者術后睡眠狀況比較(分,±s)

組別 例數(shù) 術后第1天 術后第3天 術后第5天 術后第7天A 組 40 2.18±0.74 0.57±0.61 0.58±0.59 0.30±0.47 B 組 40 1.93±0.86 0.71±0.50 0.53±0.51 0.44±0.67 C 組 40 2.45±0.59 2.28±0.78 0.68±0.66 0.47±0.55 F值 5.009 103.580 0.674 0.515 P值 0.008 0.000 0.512 0.689

表4 3組患者骨折愈合程度評分及愈合時間比較(±s)

表4 3組患者骨折愈合程度評分及愈合時間比較(±s)

骨折愈合程度評分(分)組別 例數(shù) 術后4周 術后8周 術后12周骨折愈合時間(月)A 組 40 1.53±0.71 4.23±3.12 7.01±2.51 11.52±2.34 B 組 40 1.10±0.98 4.01±2.44 6.56±3.10 12.05±2.01 C 組 40 3.87±0.64 5.79±2.47 7.81±2.10 10.42±2.14 F值 4.652 6.398 1.247 0.851 P值 0.005 0.008 0.694 0.429

2.4 灰度值比較 術后4、8周，A、B組患者的灰度值均明顯低于 C組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；術后12周，3組患者的灰度值比較差異無統(tǒng)計學意義。見表5。

表5 3組患者灰度值比較(±s)

表5 3組患者灰度值比較(±s)

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2.5 不良反應發(fā)生情況比較 A組患者中，惡心2例，嘔吐1例，頭暈1例，面色潮紅1例，不良反應發(fā)生率為12.5（5/40）；B組患者中，惡心2例，嘔吐1例，頭暈1例，嗜睡1例，皮膚瘙癢1例，不良反應發(fā)生率為15.0（6/40）；C組患者無不良反應發(fā)生。A、B組患者的總不良反應發(fā)生率明顯高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），A組與B組患者的總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有不良反應均在患者停藥后自行消失，且患者均可耐受。

3 討論

NSAIDs常用于治療骨科疾病如骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎和軟組織損傷，同時也是骨科手術后常用藥物。其止痛效果明顯，已廣泛應用于臨床，可降低阿片類藥物需求量，進而減少阿片類藥物的不良反應，提高止痛質(zhì)量。該類藥物的主要作用機制是抑制與前列腺素合成有關的環(huán)氧化酶（COX）。目前，已知的NSAIDs的抗炎止痛作用主要是由于抑制COX-2所致，但抑制COX-1易出現(xiàn)胃腸道反應等不良反應。塞來昔布為特異性COX-2抑制劑，具有較強的COX-2選擇性，較小劑量即可到達抑制COX-2活性的效果，因此具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛效果，以及較高的胃腸道安全性。而布洛芬屬于傳統(tǒng)NSAIDs，為非選擇性COX抑制劑，在抑制COX-2的同時可影響COX-1的活性。COX-1具有保持胃腸道完整性、改善血小板功能等作用，抑制其活性可導致消化不良及潰瘍等不良反應發(fā)生。因此，塞來昔布治療的安全性高于布洛芬。

本研究結果顯示，使用布洛芬或塞來昔布的患者，術后第1～3天的疼痛評分明顯低于C組；并且其術后3 d內(nèi)的睡眠狀況評分均明顯低于C組。說明鎖骨骨折術后使用布洛芬或塞來昔布均能夠獲得較為滿意的鎮(zhèn)痛效果，還能改善術后睡眠質(zhì)量。

但本研究同時也發(fā)現(xiàn)，在使用布洛芬或塞來昔布后，A組和B組患者術后4周和8周的骨折愈合程度評分明顯低于C組；此外，術后4周、8周A、B組患者骨折斷端新生骨痂的絕對灰度值明顯低于C組。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs能夠減弱實驗動物的骨折愈合程度，這種愈合受損的主要原因可能是由于COX-2受到抑制或COX-2功能缺乏所致[4]。本研究結果與以往動物實驗結果一致，即NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑均能夠明顯抑制骨折愈合。既往研究認為，在骨折后10 d內(nèi)連續(xù)使用對乙酰氨基酚或塞來昔布止痛，能夠明顯抑制大鼠骨折愈合，在骨折24 h內(nèi)給予具有抑制COX-2功能的止痛藥物治療可延緩人骨折愈合[5]。COX-2抑制骨折愈合的機制尚不完全清楚，可能存在多種機制涉及骨折愈合的多種細胞和分子信號通路。血管生成對骨折愈合和軟骨內(nèi)成骨至關重要。前列腺素可促進血管生成，而抑制COX-2已被證實可抑制動物腫瘤模型中的血管生成，因此NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑可能通過減少骨折部位血管生成從而導致骨折愈合不良。另外，骨折后使用NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑可使前列腺素水平降低，減弱早期炎癥反應，使局部細胞因子產(chǎn)生和釋放減少，最終導致骨折部位間充質(zhì)細胞募集減少，從而影響骨折愈合。

此外，本研究中術后4周、8周，A組和B組患者的骨折愈合程度評分和灰度值均明顯低于 C組，至術后第12周時，3組比較差異均無統(tǒng)計學意義。說明布洛芬或塞來昔布對骨折愈合的抑制作用主要體現(xiàn)在術后第4周和第8周，至術后12周則基本消失。3組患者的骨折愈合時間比較差異無統(tǒng)計學意義，可以認為NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑對骨折愈合的影響是短期的，長期來看并不影響骨折愈合時間。原因可能是骨折后不同階段COX-2表達不同所致。既往研究表明，COX-2的抑制與骨折愈合初期延遲相關，而且這種延遲作用與COX-2抑制劑的使用劑量和時間長短相關，當停用抑制劑后骨折愈合過程即可恢復[6]。進一步解釋了在使用布洛芬或塞來昔布后鎖骨骨折愈合早期出現(xiàn)了抑制，而到12周后這種抑制作用便可消失。

本研究結果顯示，布洛芬和塞來昔布所引起的藥物不良反應率為 12.5%～15.0%。雖然明顯高于C組，但所有不良反應均在停藥后即消失，且患者均可耐受。由于使用了奧美拉唑作為基礎治療，患者并沒有出現(xiàn)消化道出血等嚴重不良反應。

NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑均可抑制鎖骨骨折早期愈合，且抑制作用相當，但不影響骨折愈合時間。針對該類患者的術后鎮(zhèn)痛需謹慎使用或考慮更換其他鎮(zhèn)痛藥物替代。