脂聯(lián)素對(duì)骨形成的調(diào)節(jié)及其機(jī)制的研究新進(jìn)展

萬(wàn)麗娟 龔燕平 祖 源 李春霖

解放軍總醫(yī)院南樓內(nèi)分泌科，北京 100853

近年來(lái)脂肪組織分泌的各種細(xì)胞因子越來(lái)越受到研究者的關(guān)注，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子等，這些脂源性細(xì)胞因子對(duì)糖代謝、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、胰島素抵抗等方面產(chǎn)生關(guān)鍵性作用。脂聯(lián)素是一種具有保護(hù)作用的脂肪源性的細(xì)胞因子，是體內(nèi)唯一與體質(zhì)含量呈負(fù)相關(guān)的脂肪因子，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)其與骨代謝關(guān)系密切。本文就近年來(lái)有關(guān)于脂聯(lián)素骨調(diào)節(jié)的作用及其機(jī)制的研究綜述如下。

1 脂聯(lián)素概述

在1995年，Scherer等[1]率先發(fā)現(xiàn)了由脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素，并因其分子量為30kDa將其命名為Acrp30。之后發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素由定位于3q27的APM1基因編碼，其基因長(zhǎng)度為16kb，由2個(gè)內(nèi)含子及3個(gè)外顯子構(gòu)成[2]。247個(gè)氨基酸組成了脂聯(lián)素的一級(jí)結(jié)構(gòu)，包括N端的信號(hào)序列、高度可變區(qū)、膠原蛋白區(qū)及C末端的球狀結(jié)構(gòu)域。脂聯(lián)素與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、補(bǔ)體C1q及膠原蛋白在結(jié)構(gòu)上有同源性，提示脂聯(lián)素的起源與TNF-α密切相關(guān)。

人血漿中的脂聯(lián)素水平高達(dá)0.5～30mg/L其總量占蛋白總量的0.01%，其中血漿中的脂聯(lián)素有三種存在形式，分別為三聚體、六聚體及多聚體，在血液循環(huán)中脂聯(lián)素絕大部分以多聚體形式存在（大約占85%），是具有生物活性脂聯(lián)素的主要存在方式[3-4]。脂聯(lián)素在結(jié)構(gòu)上可分為小球狀片段型脂聯(lián)素及全長(zhǎng)型脂聯(lián)素，這兩種不同結(jié)構(gòu)的脂聯(lián)素通過(guò)不同的脂聯(lián)素受體、作用于機(jī)體不同的組織來(lái)發(fā)揮其的生物學(xué)作用。Waki H等[5]研究發(fā)現(xiàn)小球狀片段型脂聯(lián)素是由中性粒細(xì)胞和（或）單核細(xì)胞激活后分泌產(chǎn)生的白細(xì)胞彈性蛋白酶裂解全長(zhǎng)型脂聯(lián)素而得來(lái)的。

2003年，Yamauchi等[6]采用分子克隆技術(shù)克隆出了兩種脂聯(lián)素受體的異構(gòu)體，分別為脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）與脂聯(lián)素受體2（AdipoR2），它們均屬于七次跨膜的受體家族，但它們與經(jīng)典的七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體不同，脂聯(lián)素受體的C端位于細(xì)胞膜外，且AMP蛋白激酶（AMPK）通路是它們主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。早期的研究發(fā)現(xiàn)為AdipoR1在骨骼肌細(xì)胞存在表達(dá)，而AdipoR2在肝細(xì)胞存在表達(dá)，胰島素β細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等均表達(dá)AdipoR1與AdipoR2這兩種受體[6]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)為脂聯(lián)素這兩種受體在全身多種組織細(xì)胞廣泛表達(dá)，如脂肪組織、肝、腎、腦、肺、睪丸、骨骼肌、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞等，并且其表達(dá)存在組織差異。鈣粘蛋白-T（T-cadherin）是最近發(fā)現(xiàn)的一種脂聯(lián)素新型受體，其與脂聯(lián)素結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而發(fā)揮生物學(xué)作用。

2 脂聯(lián)素促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化的作用及可能機(jī)制

2.1 脂聯(lián)素有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用

2004年，Berner等首次[7]應(yīng)用免疫組化的技術(shù)在人離體的成骨細(xì)胞以及小鼠的體顎骨中檢測(cè)到了脂聯(lián)素，并驗(yàn)證了人體脛骨及股骨培養(yǎng)的原代成骨細(xì)胞和小鼠的成骨細(xì)胞系MC3T3-E1中均存在脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)，脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)和分泌與成骨細(xì)胞的分化階段有關(guān)。同時(shí)從人骨中提取的原代成骨細(xì)胞培養(yǎng)觀察到了AdipoR1和AdipoR2的表達(dá)，AdipoR1在小鼠成骨細(xì)胞系MC3T3-E1中也存在表達(dá)。Oshima K等[8]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以提高成骨細(xì)胞系MC3T3-E1堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的mRNA表達(dá)及其礦化的活性；將具有活性的脂聯(lián)素注射到實(shí)驗(yàn)組小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)松質(zhì)骨的體積明顯高于對(duì)照組，骨小梁骨礦物質(zhì)含量（Bone Mineral Content，BMC）增加，提示了脂聯(lián)素有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，并提高其活性的作用。

2.2 脂聯(lián)素促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用機(jī)制

Luo X等[9]研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過(guò)誘導(dǎo)激活p38絲裂原的活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及c-Jun的氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化與增殖，增強(qiáng)ALP的活性，提高血漿1型膠原氨基端前肽（Procollagen I N-terminal Propeptide，P1NP） 與骨鈣素（osteocalcin，OCN）的生成量，增加骨髓基質(zhì)的礦化量。P38 MAPK的阻斷劑SB203580可以使脂聯(lián)素誘導(dǎo)ALP的活性增加受阻；JNK的阻斷劑SP600125預(yù)處理可以使脂聯(lián)素誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化增殖受阻；而AdipoR1的小干擾RNA則同時(shí)有以上兩種阻斷作用。因此脂聯(lián)素受體/JNK信號(hào)途徑介導(dǎo)了成骨細(xì)胞的增殖，脂聯(lián)素受體/p38MAPK信號(hào)途徑介導(dǎo)了成骨細(xì)胞的分化。此外，有研究[10]發(fā)現(xiàn)重組脂聯(lián)素對(duì)人成骨細(xì)胞RANKL的誘導(dǎo)及骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）mRNA的抑制呈劑量與時(shí)間依賴性，AdipoR1的siRNA可以消除脂聯(lián)素調(diào)控的RANKL及OPG mRNA的表達(dá)。MAPK信號(hào)通路在重組的脂聯(lián)素誘導(dǎo)RANKL激活及抑制OPG的表達(dá)中也起著重要的作用。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone morphogenetic proteins，BMPs）對(duì)成骨細(xì)胞分化及骨生成起重要作用。有研究者發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞中可通過(guò)AdipoR1促進(jìn)BMP-2 mRNA的表達(dá)，但不能使BMPs的其他家族成員表達(dá)增加；5’-AMP激活性蛋白激酶 (5’-AMP-activated protein kinase，AMPK)的siRNA及AMPK抑制劑可抑制脂聯(lián)素介導(dǎo)的成骨細(xì)胞BMP-2的表達(dá)；加入特異性p38/NF-κB抑制劑或使p38/NF-κB突變， 脂聯(lián)素誘導(dǎo)的BMP-2表達(dá)可被抑制。因此脂聯(lián)素通過(guò)AdipoR1激活A(yù)MPK，p38/NF-κB通路促進(jìn)成骨細(xì)胞BMP-2生成，可能是脂聯(lián)素促進(jìn)成骨分化和生成的機(jī)制之一[11]。

2.3 脂聯(lián)素在模型動(dòng)物和臨床研究中的作用存在爭(zhēng)議

對(duì)于脂聯(lián)素基因敲除/過(guò)表達(dá)模型動(dòng)物的研究結(jié)果，目前并不完全一致。Mitsui[12]等對(duì)高表達(dá)脂聯(lián)素的轉(zhuǎn)基因小鼠的研究顯示，12周時(shí)模型鼠的骨密度和骨形成明顯增加。Wu Y等[13]的研究顯示，脂聯(lián)素基因敲除鼠的骨小梁結(jié)構(gòu)和骨密度明顯降低。腦室注射脂聯(lián)素后，小鼠灰色脂肪組織的解耦聯(lián)蛋白（uncoupling protein 1，UCP1）表達(dá)明顯減少，血漿腎上腺素和去甲腎上腺素的水平明顯下降，神經(jīng)元亮氨酸拉鏈蛋白結(jié)構(gòu)（leucine zipper motif -1，APPL-1）表達(dá)增加，骨小梁體積在脂聯(lián)素基因敲除鼠和對(duì)照鼠中均增加。脂聯(lián)素有促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化的作用。而Ealey[14]等的研究認(rèn)為，脂聯(lián)素過(guò)表達(dá)小鼠的股骨BMC和股骨頸峰值骨含量明顯低于對(duì)照小鼠。Williams GA的研究顯示，與對(duì)照鼠比較，雄性脂聯(lián)素基因敲除鼠的骨小梁容積增加約30%，骨小梁數(shù)量增加了38%。Wang F等[15]對(duì)脂聯(lián)素基因敲除鼠的研究發(fā)現(xiàn)，其成骨細(xì)胞的RunX2和Osterix的表達(dá)明顯增加；骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化和細(xì)胞鈣化明顯增加。對(duì)于這一矛盾結(jié)果的產(chǎn)生的原因，目前尚不明確。但有學(xué)者認(rèn)為[16]，基因敲除/過(guò)表達(dá)鼠存在除骨骼外多個(gè)器官組織功能的改變，尤其是脂肪組織，而脂肪組織調(diào)節(jié)的脂肪代謝對(duì)骨代謝的影響是不容忽視的；此外基因改變后小鼠的破骨細(xì)胞的功能也相應(yīng)發(fā)生改變，成骨/破骨的平衡被打破。因此對(duì)脂聯(lián)素基因敲除/過(guò)表達(dá)模型骨骼的改變及機(jī)制有待更多的研究證據(jù)證實(shí)。

數(shù)個(gè)臨床研究的結(jié)果也并不理想。Tenta R等[17]對(duì)81位絕經(jīng)后女性（其中43位為低骨量）的研究并未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與BMD之間的關(guān)聯(lián)。MohitiArdekani J 等[18]對(duì)81位非糖尿病的骨質(zhì)疏松患者的研究顯示，血漿脂聯(lián)素水平與股骨頸和脊柱BMD呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。Wu 等[19]對(duì)336位絕經(jīng)后中國(guó)女性的血漿脂聯(lián)素水平、BMD和骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的研究顯示，脂聯(lián)素水平與BMD成負(fù)相關(guān)。設(shè)計(jì)更為合理的臨床研究，尤其是前瞻性研究，更有效的避免糖尿病、甲狀腺疾病、性別、年齡、藥物等因素對(duì)骨質(zhì)疏松評(píng)估的影響，對(duì)于進(jìn)一步研究脂聯(lián)素在人體對(duì)骨骼的影響就顯得尤為重要。

本研究也對(duì)脂聯(lián)素與小鼠骨折修復(fù)的關(guān)系進(jìn)行了研究。我們的研究發(fā)現(xiàn)，骨折后局部應(yīng)用脂聯(lián)素可以促進(jìn)骨痂的生長(zhǎng)，骨折的愈合。Western blot顯示局部應(yīng)用脂聯(lián)素后，骨折局部BMP2水平的增高是其可能機(jī)制之一，但小鼠血漿的脂聯(lián)素和BMP2的水平并沒(méi)有明顯差異。因此我們認(rèn)為，脂聯(lián)素確實(shí)有促進(jìn)骨生成的作用，但作用的時(shí)機(jī)、療程和部位都有可能對(duì)其作用產(chǎn)生很大的影響。這也可以解釋為何脂聯(lián)素基因模型鼠和人體臨床觀察試驗(yàn)的結(jié)果并不理想。我們已經(jīng)在進(jìn)行小鼠全身應(yīng)用和局部應(yīng)用脂聯(lián)素對(duì)骨折修復(fù)作用的比較（相關(guān)的文章整理投稿中），希望為脂聯(lián)素對(duì)成骨的作用機(jī)制提供更多理論依據(jù)。

3 脂聯(lián)素對(duì)破骨細(xì)胞的雙向調(diào)節(jié)作用及可能機(jī)制

3.1 脂聯(lián)素抑制破骨細(xì)胞的作用及其機(jī)制

2005年Oshima K等[8]發(fā)現(xiàn)，將具有活性的脂聯(lián)素注射到實(shí)驗(yàn)組小鼠體內(nèi)，除了有促進(jìn)成骨增殖的作用，還同時(shí)伴有破骨細(xì)胞數(shù)量的減少，脂聯(lián)素可以抑制破骨細(xì)胞的增殖與活化。Wang QP等[20]對(duì)脂聯(lián)素基因敲除鼠的研究顯示，與對(duì)照鼠比較，模型鼠的破骨細(xì)胞數(shù)目較少，骨密度、骨小梁數(shù)目和骨容量更高，RANKL水平較低，而骨保護(hù)素（OPG）的水平更高。因此認(rèn)為脂聯(lián)素可通過(guò)OPG/RANKL途徑抑制破骨細(xì)胞作用。Luo E等[21]的研究顯示，脂聯(lián)素抑制破骨細(xì)胞分化的作用與作用時(shí)間關(guān)系密切。持續(xù)給予脂聯(lián)素16天以上，破骨細(xì)胞的增殖和重吸收功能被明顯抑制。對(duì)破骨細(xì)胞增殖基因的抑制，以及對(duì)凋亡基因的上調(diào)，是脂聯(lián)素抑制破骨細(xì)胞的可能機(jī)制。YG等[22-24]應(yīng)用APPL1的特異靶位小干擾RNA發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過(guò)APPL1下調(diào)Akt1的活性，對(duì)破骨細(xì)胞的骨吸收產(chǎn)生抑制作用。Yamaguchi N等[25]的研究顯示，腦室注射脂聯(lián)素后，脂聯(lián)素基因敲除鼠和對(duì)照鼠的破骨細(xì)胞數(shù)量、破骨細(xì)胞生成標(biāo)志降低，而骨小梁體積增加。中樞應(yīng)用脂聯(lián)素不僅有促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的作用，而且有抑制破骨細(xì)胞分化的作用。

3.2 脂聯(lián)素對(duì)破骨細(xì)胞分化的抑制作用及其機(jī)制

此外，脂聯(lián)素還可以抑制單核細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）及RANKL誘導(dǎo)的小鼠骨髓巨噬細(xì)胞及人CD14陽(yáng)性單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化，并抑制破骨細(xì)胞骨吸收的活性。有研究證實(shí)脂聯(lián)素可以抑制RANKL誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并下調(diào)RANKL的上游調(diào)控基因，包括激活性T細(xì)胞的細(xì)胞核因子2（nuclear factor of activated T cells 2，NFAT2），腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6），組織蛋白酶K（cathepsin K），及酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，ACP）[24]。Wu Y等[13]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素使RAW264細(xì)胞的Toll樣受體所介導(dǎo)的NF-κB活化受阻，從而抑制了破骨細(xì)胞的形成。

3.3 脂聯(lián)素對(duì)破骨細(xì)胞的促進(jìn)作用及其機(jī)制

Luo X等[10]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞RANKL表達(dá)，阻斷OPG表達(dá)的作用，對(duì)破骨細(xì)胞有間接的促進(jìn)作用。進(jìn)一步在成骨細(xì)胞及外周血單核細(xì)胞的共培養(yǎng)體系中加入MAPK抑制劑SB203580進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果SB203580阻斷了脂聯(lián)素調(diào)節(jié)的RANKL及OPG mRNA的作用，抑制了破骨細(xì)胞的形成。提示脂聯(lián)素對(duì)破骨細(xì)胞的作用可能是雙向的。重組脂聯(lián)素有可能通過(guò)AdipoR1/ p38-MAPK蛋白通路誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的增殖和分化[9]。Wang F等[15]對(duì)脂聯(lián)素基因敲除鼠的研究發(fā)現(xiàn)，其成骨分化和鈣化明顯增加，但并未發(fā)現(xiàn)模型鼠有明顯骨密度的改變，而模型鼠的堿性磷酸酶活性和破骨細(xì)胞數(shù)量也明顯增加。卵巢切除也不影響脂聯(lián)素基因敲除鼠的骨密度、堿性磷酸酶活性和破骨細(xì)胞數(shù)量。因此認(rèn)為脂聯(lián)素有同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化增殖的作用，對(duì)調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收平衡起著重要作用，對(duì)絕經(jīng)后的骨骼保護(hù)有重要作用。Lubkowska A等[26]對(duì)脂聯(lián)素與骨密度關(guān)系的相關(guān)動(dòng)物和臨床研究進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為脂聯(lián)素對(duì)破骨細(xì)胞的作用及其對(duì)骨密度的影響，存在很多的爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 脂聯(lián)素間接影響骨形成分化的內(nèi)分泌代謝機(jī)制

研究表明，脂聯(lián)素對(duì)骨生成的作用不僅僅只通過(guò)通過(guò)旁分泌和自分泌途徑，而且還通過(guò)內(nèi)分泌代謝途徑來(lái)影響骨生成：骨組織局部生成的脂聯(lián)素通過(guò)旁分泌或自分泌的代謝途徑來(lái)促進(jìn)骨生成，而血液循環(huán)中的脂聯(lián)素通過(guò)內(nèi)分泌的代謝途徑抑制骨生成。

脂聯(lián)素是調(diào)節(jié)代謝和胰島素敏感性的重要脂肪因子。脂聯(lián)素通過(guò)促進(jìn)胰島素的磷酸化信號(hào)這一特定途徑可對(duì)骨生成起積極作用。有研究[27]顯示，脂聯(lián)素基因缺陷型的純合子小鼠的骨髓干細(xì)胞的促進(jìn)骨生成的作用明顯低于野生型的小鼠；在培養(yǎng)骨髓干細(xì)胞的培養(yǎng)液中加入胰島素以后，可部分糾正脂聯(lián)素基因缺陷組骨髓干細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。研究認(rèn)為脂聯(lián)素促進(jìn)了胰島素誘導(dǎo)的胰島素受體底物-1及Akt下游區(qū)分子的磷酸化作用，脂聯(lián)素通過(guò)影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接的促進(jìn)了骨生成。Liu L等[28]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，siRNA敲除成骨細(xì)胞中的PPARγ或AdipoR1后，可以阻止與3T3-L1細(xì)胞共培養(yǎng)的成骨細(xì)胞中的RunX2 mRNA的表達(dá)的減弱。而RunX2對(duì)成骨細(xì)胞的發(fā)育與骨形成不可或缺，是轉(zhuǎn)錄因子Runt結(jié)構(gòu)域家族的成員[29]。共轉(zhuǎn)染PPARγ會(huì)降低成骨細(xì)胞RunX2和堿性磷酸酶的活性。研究認(rèn)為脂聯(lián)素與其受體結(jié)合使MAPK及PPARγ配體的活性增加，從而使葡萄糖攝取及脂肪酸氧化增加，良性調(diào)節(jié)了骨的能量代謝，促進(jìn)骨生成。因此，脂聯(lián)素可能通過(guò)脂肪細(xì)胞PPARγ對(duì)成骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)起重要作用。

此外，還有研究顯示脂聯(lián)素可通過(guò)MAPK信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使造血干細(xì)胞增加并使其功能受到影響，調(diào)節(jié)間充質(zhì)細(xì)胞的分化成熟，抑制骨髓前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的過(guò)程[30-31]。脂聯(lián)素可以通過(guò)中樞和周圍神經(jīng)的作用機(jī)制來(lái)抑制破骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow derived stroma cells，BMSCs）向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)骨生成[32]。

綜上所述，脂聯(lián)素為脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，對(duì)骨形成的調(diào)節(jié)起著重要作用。脂聯(lián)素及其受體在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均存在表達(dá)，并通過(guò)自分泌、內(nèi)分泌或旁分泌的作用機(jī)制來(lái)影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性及分化。脂聯(lián)素作用的不同部位、療程和時(shí)機(jī)，有可能導(dǎo)致了脂聯(lián)素對(duì)骨代謝平衡調(diào)節(jié)的不同，成骨和破骨的作用相輔相成。脂聯(lián)素調(diào)節(jié)成骨和破骨細(xì)胞的可能信號(hào)通路總結(jié)見(jiàn)圖1。脂聯(lián)素對(duì)調(diào)節(jié)骨代謝平衡有著重要作用。深入地研究脂聯(lián)素促進(jìn)骨形成的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制將有助于更進(jìn)一步了解脂聯(lián)素與骨生成的關(guān)系，并可能為臨床上與骨生成相關(guān)的疾病，如骨折，骨質(zhì)酥松癥等的治療提供新的臨床思路及臨床途徑，以指導(dǎo)臨床上的治療。

圖1 脂聯(lián)素調(diào)節(jié)成骨和破骨細(xì)胞的可能信號(hào)通路

ACP：酸性磷酸酶 （tartrate-resistant acid phosphatase）；ALP： 堿 性 磷 酸 酶（alkaline phosphatase）；AMPK：5’-AMP激活性蛋白激酶（5’-AMP-activated protein kinase)；BMP-2：骨 形態(tài) 發(fā) 生 蛋 白 -2（Bone morphogenetic protein-2）；Cathepsin: 組織蛋白酶; JNK: c-Jun的氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase）；M-CSF：?jiǎn)魏思?xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor）；MAPK：p38絲裂原的活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase）；NFAT2：激活性 T細(xì)胞的細(xì)胞核因子2（nuclear factor of activated T cells 2）；OCN：骨 鈣 素（osteocalcin）；OPG：骨 保 護(hù)素（osteoprotegerin）；P1NP：1型膠原氨基端前肽（Procollagen I N-terminal Propeptide）；TRAF6：腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6）。