血清尿酸對(duì)心血管系統(tǒng)及神經(jīng)退行性病變的影響

姚波，王禹

解放軍總醫(yī)院，北京 100853

尿酸是包括人類在內(nèi)的高等靈長(zhǎng)類動(dòng)物嘌呤代謝的終產(chǎn)物,也是鳥類和爬行類動(dòng)物的主要代謝產(chǎn)物。根據(jù)歷史記載，早在1679年，Leeu?wenhoek就首次記錄了痛風(fēng)患者的尿酸結(jié)晶。50年后，Stukeley也在痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)了同樣的物質(zhì)，雖然在當(dāng)時(shí)，人們既不清楚這種物質(zhì)是什么，更不知道它具體的化學(xué)結(jié)構(gòu)[1]。瑞典化學(xué)家Scheele在1776年發(fā)現(xiàn)了腎結(jié)石中的尿酸結(jié)石[2]。Garrod則首次測(cè)量了血清及尿液中的尿酸含量，并于1828年對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道[1,3]。

血清尿酸含量與痛風(fēng)的發(fā)生有著直接的關(guān)系。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由急性炎癥引起的一種反復(fù)發(fā)作的，以紅腫脹痛為主要特征的關(guān)節(jié)炎。美國(guó)痛風(fēng)的患病率已從1990年的每千人2.9例上升到1999年的每千人5.2例[4]。由于男性血清尿酸水平高于女性，因此，男性患痛風(fēng)的概率大于女性。從病理角度而言，痛風(fēng)是由血清尿酸水平升高引起的關(guān)節(jié)、肌腱、腎臟等組織中尿酸結(jié)晶的沉積導(dǎo)致的[5]。

1 尿酸的生物化學(xué)及代謝

尿酸是分子式為C5H4N4O3，相對(duì)分子質(zhì)量為168的雜環(huán)有機(jī)化合物。尿酸是人體中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，并隨尿液排出體外。在多種酶的作用下，腺嘌呤和鳥嘌呤最終被轉(zhuǎn)化為尿酸。腺苷酸（AMP）通過(guò)2種方式轉(zhuǎn)化為肌苷：第一種先通過(guò)脫氨酶脫去一個(gè)氨基酸形成肌苷酸（IMP），繼而通過(guò)核苷酸酶去磷酸化形成肌苷；第二種先通過(guò)核苷酸酶去磷酸化形成腺苷，繼而通過(guò)脫氨酶作用形成肌苷。鳥苷酸（GMP）也通過(guò)相同的2種途徑轉(zhuǎn)化為鳥苷。肌苷與鳥苷再通過(guò)嘌呤核苷磷酸化酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤與鳥嘌呤。其中，次黃嘌呤通過(guò)黃嘌呤氧化酶被氧化成黃嘌呤。鳥嘌呤則通過(guò)鳥嘌呤脫氨酶形成黃嘌呤。黃嘌呤最終被黃嘌呤氧化酶氧化，形成最終產(chǎn)物尿酸（圖1）。

在生理?xiàng)l件下，尿酸的pKα為5.8，是一種弱酸，在人體中主要以尿酸鹽的形式存在。當(dāng)血清尿酸濃度增加時(shí)，尿酸結(jié)晶形成。女性體內(nèi)血清尿酸的濃度一般為1.5～6.0 mg/dL，而男性體內(nèi)血清尿酸的濃度一般為2.5～7.0 mg/dL。尿酸在水中的溶解度極低，但在人體血液中的溶解度接近極限（6.8 mg/dL）。當(dāng)人體血清尿酸水平高于6.8 mg/dL時(shí)，尿酸則形成尿酸鈉結(jié)晶。

當(dāng)人體血清尿酸含量過(guò)高或者缺乏尿酸酶時(shí)，尿酸將無(wú)法被氧化成溶解度更高的尿素排出，只能以尿酸結(jié)晶的形式在人體內(nèi)沉積。健康成人體內(nèi)尿酸含量為1200 mg，每日新生成600 mg，同時(shí)，每日有約600 mg隨尿液排出。正常人體內(nèi)尿酸的生成與排泄速度較恒定。

圖1 尿酸的生物合成

2 高尿酸血癥

研究者普遍認(rèn)為，現(xiàn)代人尿酸水平升高有2個(gè)極為重要的原因：

距今約1500萬(wàn)年前（中新世中期），原始的人類祖先基因中尿酸酶啟動(dòng)子區(qū)域的基因突變導(dǎo)致尿酸酶的活性逐步喪失[6]。正是由于具有抗氧化能力的尿酸的含量升高，使得尿酸酶基因的缺失有助于人類在極端惡劣的自然環(huán)境中存活下來(lái)[7]。特別是當(dāng)鹽攝入較低時(shí)，高尿酸血癥更有助于維持血壓，這為靈長(zhǎng)類動(dòng)物的生存和進(jìn)化提供了極大的優(yōu)勢(shì)[8]。

飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的變化。現(xiàn)代生活中人們攝取的各類能量物質(zhì)較古代要多得多。上世紀(jì)20年代，人們的平均血清尿酸約為3.5 mg/dL，而到了70年代，這一數(shù)字變成了6.0 mg/dL[7]。

這2個(gè)重要因素也影響了當(dāng)下高尿酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)：成人高尿酸血癥的定義為男性血尿酸濃度大于7.0 mg/dL，女性大于6.0 mg/dL。高尿酸血癥的成因有很多，主要原因包括以下幾種。

2.1 腎臟疾病

人體的尿酸絕大多數(shù)經(jīng)腎臟排出體外。當(dāng)腎臟疾病引發(fā)腎臟損害時(shí)，尿酸排出減少，從而引發(fā)高尿酸血癥。出生時(shí)腎單位缺失的嬰兒就是一個(gè)極為典型的例子。與對(duì)照組相比，這些腎單元缺失的嬰兒所能處理的尿酸較少，同時(shí)，從母體獲得的尿酸也更多。因此，這些嬰兒極易患高尿酸血癥[9]。在白血病、淋巴瘤等疾病的化學(xué)治療中，當(dāng)腫瘤細(xì)胞大量溶解破壞時(shí)，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)快速釋放，引起代謝產(chǎn)物的增加，尿酸、無(wú)機(jī)鹽等排泄量急劇增加，使得腎小管發(fā)生堵塞，從而引起急性腎功能衰竭（腫瘤溶解綜合征）[10]。

2.2 尿酸生成增加

當(dāng)人體攝入大量嘌呤或果糖后，也可導(dǎo)致較高的尿酸水平。果糖是一種特異性的糖分子，它可以迅速耗盡人體內(nèi)的ATP并增加尿酸的生成量。Jones的一項(xiàng)研究表明[10-11]，嚙齒動(dòng)物食用果糖后，尿酸的生成量和排泄量急劇增加。

2.3 關(guān)鍵酶的缺失

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）可以催化次黃嘌呤與鳥嘌呤，使它們重新轉(zhuǎn)化為IMP與GMP，從而進(jìn)行嘌呤的回收。Lesch-Nyhan綜合征，又稱自毀容貌綜合征，是X連鎖隱性遺傳的先天性嘌呤代謝缺陷病，即源于HGPRT缺失。HGPRT缺陷導(dǎo)致次黃嘌呤和鳥嘌呤積累，從而進(jìn)一步導(dǎo)致血清高尿酸水平。該綜合征患者自嬰兒期開始，體內(nèi)尿酸水平升高導(dǎo)致了嚴(yán)重的痛風(fēng)、腎臟功能障礙、智力低下、神經(jīng)功能障礙。

高尿酸血癥對(duì)多個(gè)器官和系統(tǒng)均有不利影響。尿酸酶基因缺陷小鼠的血清尿酸水平增加了10倍。這些基因缺陷小鼠均有腎臟尿酸結(jié)石，并伴隨漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，超過(guò)一半的基因突變小鼠在4周齡前死亡[12]。

3 尿酸與心血管系統(tǒng)疾病

3.1 尿酸與冠心病

冠心病是一種以血液供應(yīng)減少為主要特征的心肌疾病，通常由動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈狹窄引發(fā)。高尿酸血癥可以獨(dú)立增加冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)，并增加女性冠心病患者的死亡率。近期一組前瞻性隊(duì)列研究顯示，冠心病患者血清尿酸水平每增加1 mg/dL，死亡率就會(huì)增加12%[13]。高尿酸血癥的存在使得女性患冠心病的概率增加了近70% ，但對(duì)男性并沒(méi)有影響。2005年的一項(xiàng)META分析揭示了高尿酸血癥與冠心病之間的關(guān)系：男性的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.12，女性的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.22[14]。

3.2 尿酸和高血壓

近期研究表明，高尿酸血癥可能是高血壓的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。高血壓在全世界越來(lái)越普遍，尿酸水平在世界范圍內(nèi)也逐漸上升，同時(shí)，尿酸水平的升高總是先于高血壓的進(jìn)展[14]。血清尿酸水平的升高與成人高血壓發(fā)病率的增加呈正相關(guān)[16-17]。準(zhǔn)確地說(shuō)，血清尿酸水平與舒張期高血壓呈正相關(guān)，對(duì)收縮期高血壓的影響并無(wú)數(shù)據(jù)支持[18]。

尿酸結(jié)晶可以損害腎臟小血管，導(dǎo)致不可逆的高血壓。此后，無(wú)論尿酸水平是否下降，這種高血壓都會(huì)持續(xù)存在[8]。在健康的正常血壓個(gè)體中，血清尿酸水平的升高與腎功能下降相關(guān)[19]，同時(shí)，大多伴隨著腎間質(zhì)與腎小血管炎癥的發(fā)生。因此，高水平的尿酸可以誘導(dǎo)血管反應(yīng)性高血壓，進(jìn)一步則發(fā)展為腎依賴性高血壓。

過(guò)去200年中，果糖攝入量的急劇增加與高血壓和高尿酸血癥患病率的提高息息相關(guān)。現(xiàn)代人飲食中含有過(guò)量的果糖，包括但不限于糖漿、白砂糖、甜味劑等。在Nakagawa[20]對(duì)大鼠的相關(guān)研究中，攝入過(guò)量果糖，但沒(méi)有攝入降尿酸藥物（別嘌呤醇）的研究組大鼠胰島素水平、甘油三酯水平、血壓、體重均升高，同時(shí)大多數(shù)研究組大鼠均患有代謝綜合征。而在攝入過(guò)量果糖，同時(shí)攝入降尿酸藥物（別嘌呤醇或苯溴馬?。┑膶?duì)照組大鼠，相比空白對(duì)照組而言，并未出現(xiàn)高胰島素血癥、收縮期高血壓、高甘油三酯血癥及超重。

3.3 尿酸與2型心肌梗死

Larsen等[21]通過(guò)非增強(qiáng)的電子計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)價(jià)，對(duì)血清尿酸水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，尿酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)；2型心肌梗死、缺血性心肌病亞組的受試者體內(nèi)的血清尿酸含量明顯高于1型心肌梗死、非缺血性心肌損傷、先天性心肌病及無(wú)cTnI升高的幾個(gè)亞組。他們的研究也驗(yàn)證了Ndrepepa之前的發(fā)現(xiàn)[22]：在急性冠脈綜合征的患者中，ST段抬高型心肌梗死患者的尿酸水平較高；同時(shí)，隨著尿酸水平的下降，ST段抬高型心肌梗死的發(fā)病率也隨之下降。

3.4 尿酸和中風(fēng)

高尿酸血癥在中風(fēng)病程進(jìn)展中起著十分重要的作用。中風(fēng)是美國(guó)第三大死因,也是中國(guó)第二大死因，每年約有795 000名美國(guó)人中風(fēng)[23]。2009年，Kim等發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于中風(fēng)和高尿酸血癥的META分析[24]，這是一項(xiàng)包括230 000多名患者，分為16個(gè)項(xiàng)目的前瞻性隊(duì)列研究。Kim等發(fā)現(xiàn)，相比于正常尿酸水平的對(duì)照組，高尿酸血癥組患者腦卒中的發(fā)病率（相對(duì)危險(xiǎn)度1.41）和死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)度1.26）均顯著升高。Holme等的研究也表明尿酸水平的升高與出血性、缺血性腦中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加均有關(guān)[25]。

4 尿酸和神經(jīng)退行性疾病

Annanmaki等[26]在2007年的研究顯示，與對(duì)照組相比，帕金森患者的血清尿酸水平明顯下降。他們的后續(xù)研究也證實(shí)了這一結(jié)論[27]。同時(shí)，該研究還提示，在男性患者中，血清尿酸水平與帕金森病的持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

既然低水平的血清尿酸可能誘發(fā)帕金森病，那么高尿酸水平人群，尤其是痛風(fēng)患者，發(fā)生帕金森病的概率是否會(huì)降低？Alonso等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究，以確定痛風(fēng)與帕金森病之間的關(guān)系[28]，他們發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者組罹患帕金森病的概率遠(yuǎn)低于未患痛風(fēng)組。但這一相關(guān)性結(jié)論僅針對(duì)男性有效，在女性患者中這一結(jié)論不成立。De Vera等[29]后來(lái)發(fā)表的大規(guī)模隊(duì)列研究提示，在65歲以上人群中，排除年齡、性別、繼往并發(fā)癥、非甾體類抗炎藥和利尿劑使用等因素后，11 258例痛風(fēng)患者罹患帕金森病的概率，不論男女，均較56 199例對(duì)照組降低了30% 。因此，De Vera等認(rèn)為尿酸極有可能成為帕金森病的一種生物標(biāo)志物，同時(shí)，尿酸也有可能對(duì)帕金森病有治療作用[30]。

此外，血清尿酸水平的降低也有可能與亨廷頓病和多發(fā)性硬化癥的發(fā)病有關(guān)[26-27,29]。Auinger等的研究表明，血清尿酸水平升高會(huì)延緩亨廷頓舞蹈癥的發(fā)作和惡化[31]?？茖W(xué)家們普遍認(rèn)為尿酸的抗氧化作用可能起到保護(hù)神經(jīng)的作用。

5 尿酸對(duì)血管的影響

作為次黃嘌呤和黃嘌呤的代謝產(chǎn)物，尿酸長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是一種抗氧化劑[32-33]。作為抗氧化劑，尿酸減少了超氧化物對(duì)組織的侵蝕，因此對(duì)于血管炎癥及功能障礙有一定的保護(hù)作用。然而，尿酸也介導(dǎo)了對(duì)包括低密度脂蛋白在內(nèi)的部分促氧化分子的氨基羰基的產(chǎn)生[34-35]。Patterson等的研究表明，在人體血漿中提取的天然低密度脂蛋白存在時(shí)，尿酸起到了抗氧化劑的作用；但當(dāng)?shù)兔芏戎鞍装l(fā)生溫和氧化時(shí)，尿酸起到了促進(jìn)氧化的作用[35-36]。

在特定條件下，尿酸也會(huì)與其他小分子化合物發(fā)生反應(yīng)，如一氧化氮等。一氧化氮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的舒張是不可或缺的。尿酸可以減少一氧化氮的產(chǎn)生[37]，降低一氧化氮的生物利用度，并將一氧化氮轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)，如谷胱甘肽[38]。

Rao等的研究表明，尿酸可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的增殖[39]。進(jìn)一步研究表明尿酸通過(guò)促分裂素原活化蛋白激酶（MAPKs）途徑介導(dǎo)VSMC的增殖。此外，尿酸對(duì)血管細(xì)胞具有促進(jìn)炎癥發(fā)生的作用。在血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，尿酸也促進(jìn)了C反應(yīng)蛋白的上調(diào)[40]，從而進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

針對(duì)大鼠模型的研究也證實(shí)，高尿酸血癥引起的高血壓和腎損傷主要是由于尿酸作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮水平，抑制腎臟中神經(jīng)元型一氧化氮合酶的功能[41]。由于尿酸還可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，這直接導(dǎo)致了腎臟微血管病變的進(jìn)展，從而進(jìn)一步使得血壓升高。因此，高尿酸血癥所致血管內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致高血壓和腎損傷的主要原因。

6 尿酸和炎性反應(yīng)

風(fēng)濕病學(xué)家們?cè)谘芯客达L(fēng)的發(fā)病機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)、組織內(nèi)尿酸結(jié)晶的沉積與炎性反應(yīng)的發(fā)生有著極強(qiáng)的因果關(guān)系[42]。正如之前所述，當(dāng)尿酸水平超過(guò)6.8 mg/dL時(shí)，人體內(nèi)會(huì)形成尿酸結(jié)晶，如尿酸單鈉（monosodium urate，MSU）。

2003年，密歇根州立大學(xué)的研究人員首次提出MSU是人體內(nèi)瀕死細(xì)胞釋放的內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)[43]。人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)除了識(shí)別非自身成分之外，還可以檢測(cè)特定的危險(xiǎn)信號(hào)分子，從而早一步建立有效的免疫反應(yīng)。這個(gè)假設(shè)被稱為“危險(xiǎn)模型”。尿酸結(jié)晶就是死亡細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)送的“危險(xiǎn)信號(hào)”。MSU的免疫原性已得到驗(yàn)證，但MSU被免疫細(xì)胞感應(yīng)的具體機(jī)制仍未詳盡。之后進(jìn)行的一些研究表明MSU誘導(dǎo)的炎癥依賴于Toll樣受體（TLRs）[44]，同時(shí)IL-1β和IL-18在MSU介導(dǎo)的炎癥中起關(guān)鍵作用[45]。

不同于傳統(tǒng)的自身免疫系統(tǒng)疾病，MSU誘導(dǎo)的炎癥與T細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)，被認(rèn)為是“自身炎性疾病”。作為一種新概念，這些自身炎性疾病可以使用T細(xì)胞抑制類藥物治療[46]，如抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）、抗 CD20等。痛風(fēng)、2型糖尿病、心力衰竭均屬于這一類自身炎性疾病。由于已知的自身炎性疾病主要由caspase-1功能失調(diào)、炎性細(xì)胞凋亡、IL-1β異常分泌引起[46]，因此，阻斷IL-1β的分泌與作用可以快速并持續(xù)降低自身炎性疾病的嚴(yán)重程度。

7 結(jié)語(yǔ)

長(zhǎng)期以來(lái)，高尿酸血癥直接導(dǎo)致痛風(fēng)，并間接導(dǎo)致冠心病、高血壓、中風(fēng)等其他疾病。目前主流醫(yī)學(xué)界對(duì)此的解釋集中于2點(diǎn)：MSU晶體被TLRs識(shí)別，促進(jìn)IL-1β的釋放；可溶性尿酸介導(dǎo)自由基的產(chǎn)生從而起到促氧化的作用。MSU誘導(dǎo)自身炎癥疾病的機(jī)制、尿酸的生物學(xué)功能、高尿酸血癥誘導(dǎo)心血管疾病的詳細(xì)過(guò)程等，仍有待研究和發(fā)掘。

隨著人類物質(zhì)生活的極大豐富，隨之而來(lái)的就是各式各樣的，甚至是前聞所未聞的疾病。這固然有新型制劑帶來(lái)的不良影響，但更多的是一些原本有利于人類在惡劣的自然環(huán)境中生存下來(lái)的代謝產(chǎn)物變得有害于人類健康。肥胖、白化、高尿酸血癥等有助于原始人類抵抗饑餓、瘧疾的生理行為，在現(xiàn)代社會(huì)反而成為威脅人類健康的因素。工業(yè)革命后的這幾百年相對(duì)人類忍饑挨餓的數(shù)百萬(wàn)年來(lái)說(shuō)太短太短，而我們?yōu)檠娱L(zhǎng)人均壽命要走的路還很長(zhǎng)很長(zhǎng)。