復(fù)方苦參注射液聯(lián)合拉帕替尼治療Her2陽性晚期乳腺癌療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響

秦海運(yùn) 潘淑云 李政 李鳳珍 王寧 胡鑫

摘要 目的：觀察復(fù)方苦參注射液聯(lián)合拉帕替尼治療Her-2陽性晚期乳腺癌療效及對(duì)腫瘤標(biāo)志物的影響。方法：選取2013年5月至2017年6月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診及住院部就診的Her-2陽性Ⅳ期的乳腺癌患者65例，按隨機(jī)編號(hào)隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組使用拉帕替尼片口服治療，觀察組加以復(fù)方苦參注射液靜脈滴注治療，分別在治療前及治療18周后，對(duì)2組的臨床療效、生命質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率、廣譜腫瘤標(biāo)志物、乳腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行比較分析。結(jié)果：在治療18周后，對(duì)照組患者的總有效率為69.70%，觀察組患者的總有效率為87.50%，觀察組的優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，2組患者的KPS評(píng)分均明顯升高，ECOG評(píng)分明顯降低（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；2組患者CEA、CA153、CA125治療后均較治療前下降（P<0.05），TK1和IGF-1表達(dá)均下調(diào)（P<0.05）；其中觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療后觀察組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD69表達(dá)高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組心臟、肝膽、感染、皮膚、疼痛和肺部的不良反應(yīng)率均較對(duì)照組低（P<0.05）。結(jié)論：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合拉帕替尼對(duì)Her-2陽性晚期乳腺癌患者具有較佳的臨床療效，可降低廣譜腫瘤標(biāo)志物及乳腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，從而提高患者的生命質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與改善機(jī)體細(xì)胞免疫有關(guān)。

關(guān)鍵詞 復(fù)方苦參注射液；拉帕替尼；Her-2陽性；晚期；乳腺癌；免疫系統(tǒng)；腫瘤標(biāo)志物；類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子

AbstractObjective：ToobservetheeffectofcompoundKusheninjectioncombinedwithlapatinibtreatmentofHer-2positiveadvancedbreastcancerofandeffectontumormarkers.Methods：Atotalof65casesofbreastcancerofHer-2positivestageIVinourhospitalfromMay2013toJune2017wererandomlyselectedanddividedintoobservationgroupandcontrolgroupaccordingtorandomnumbers.Thecontrolgroupwasgivenlapatinibtabletsfororaltreatment，andtheobservationgroupwasgivencompoundKusheninjectionveininfusiontherapy.Theclinicalefficacy，qualityoflifeofthetwogroups，theincidenceofadversereaction，tumormarkers，tumorspecificmarkersofbreastcancerwereanalyzedrespectivelybeforetreatmentandafter18weeksoftreatment.Results：After18weeks，1）thetotaleffectiverateofcontrolgroupwas69.70%，andthetotalefficiencyofobservationgroupwas87.50%.Theobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup（P<0.05）；2）Aftertreatment，KPSscoresoftwogroupsweresignificantlyincreased，andECOGscorewassignificantlylower（P<0.05）.Theobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup（P<0.05）；3）CEA，CA153andCA125oftwogroupsaftertreatmentwerelowerthanbeforetreatment（P<0.05）.TK1andIGF-1expressionweredownregulated（P<0.05），andtheobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup（P<0.05）；4）Aftertreatment，theexpressionofCD3+，CD4+，CD4+/CD8+andCD69intheperipheralbloodoftheobservationgroupwashigherthanthatofthecontrolgroup，andtheCD8+waslowerthanthatofthecontrolgroup.Thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）.（5）Theresultsofcomparisonintheadversereactionsrateofthetwogroupsshowedthattheadversereactionrateofheart，liver，gallbladder，infection，skin，painandlungintheobservationgroupwaslowerthanthecontrolgroup（P<0.05）.Conclusion：CompoundKusheninjectioncombinedwithlapatinibhasbetterclinicalefficacyinpatientswithHer-2positiveadvancedbreastcancer，andmayreducethetumormarkersofbreastcancerandtumorspecificmarkersrelatedtotheexpression，soastoimprovethequalityoflifeofpatients.Themechanismofitsactionmayberelatedtotheimprovementofcellularimmunity.

KeyWordsCompoundKusheninjection；Lapatinib；Her-2positive；Advanced；Breastcancer；Immunesystem；Tumormarker；IGF-1

中圖分類號(hào)：R289.5；R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.040

約1/5早期乳腺癌患者體內(nèi)可出現(xiàn)過度表達(dá)的Her-2受體，目前研究認(rèn)為此Her-2受體的高表達(dá)是預(yù)后不佳的體現(xiàn)[1-2]，抗Her-2受體靶向治療雖可在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但此類藥物存在心臟毒性等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響了治療依從性及安全性，故尋找更有安全有效的藥物治療方案是研究重點(diǎn)。近年來隨著中醫(yī)藥的發(fā)展及推廣，其在惡性腫瘤領(lǐng)域的療效有目共睹。復(fù)方苦參注射液有明顯的抗癌、增強(qiáng)機(jī)體免疫的效應(yīng)，臨床不乏見苦參注射液有效治療癌癥的報(bào)道[3-5]。隨著現(xiàn)代科學(xué)對(duì)惡性腫瘤研究的不斷深入可知乳腺癌患者存在明顯細(xì)胞免疫缺陷和紊亂，故越來越多臨床工作者及科研人員認(rèn)為細(xì)胞免疫是抗腫瘤的有效措施。T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞[6]，因此我們猜想苦參注射液治療乳腺癌可能通過T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能有關(guān)，基于此我們對(duì)65例Her-2陽性患者進(jìn)行治療，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行探討。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年5月至2017年6月遼寧省中醫(yī)藥研究院遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診及住院部就診的Her-2陽性Ⅳ期的乳腺癌患者65例，通過抽取隨機(jī)數(shù)字法，將其按隨機(jī)編號(hào)隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組患者32例，均為女性，年齡在30～50周歲，平均年齡為（40.54±9.32）歲，單側(cè)病變21例，雙側(cè)病變11例，病程10～31個(gè)月，平均病程（35.32±14.11）個(gè)月；對(duì)照組患者33例，均為女性，年齡在32～50周歲，平均年齡為（38.87±10.14）歲，單側(cè)病變24例，雙側(cè)病變9例，病程10～32個(gè)月，平均病程（36.13±13.64）個(gè)月；2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)H894255）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2015年版《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》進(jìn)行制定。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7-8]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且通過病理診斷為Her-2陽性的乳腺癌患者；2）腫瘤體積≥2cm，生存期≥12個(gè)月，曾使用過曲妥珠單抗者；3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）評(píng)分≤2分者；4）了解本研究治療基本情況并簽署知情同意書者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

1）不符合本研究診斷標(biāo)準(zhǔn)及病理分型者；2）ECOG評(píng)分>2分，且合并其他重大臟器病變者；3）對(duì)本研究使用藥物過敏或精神障礙者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）未完成本研究治療療程者；2）研究期間出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)、并發(fā)癥或病情惡化者；3）治療期間使用其他與本研究相關(guān)藥物或未按照規(guī)定用藥影響療效評(píng)判者。

1.6治療方法1）對(duì)照組：口服拉帕替尼片（GlaxoGroupLimited，批號(hào)：H20130073），6片，1次/d；2）觀察組：使用口服拉帕替尼片結(jié)合復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021231）20mL，加入0.9%氯化鈉溶液250mL靜脈滴注，1次/d。2組患者均連續(xù)治療18周，期間予以鹽酸昂丹司瓊片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970062）8mg口服，1次/d，常規(guī)止吐處理。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1生命質(zhì)量評(píng)定

分別在2組治療前后使用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）及體力狀況ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（Zubrod-ECOG-WHO）對(duì)患者進(jìn)行生命質(zhì)量評(píng)估。KPS量表共11小項(xiàng)，分值為0～100分，患者得分越高，則表示其生命質(zhì)量越佳。ECOG評(píng)分共0～5分，分值越低則生命質(zhì)量越佳。

1.7.2廣譜腫瘤標(biāo)志物變化

廣譜腫瘤標(biāo)志物主要為癌胚抗原（CarcinoembryonicAntigen，CEA）、糖類抗原15-3（CA15-3）、糖類抗原125（CA125），于治療前后采集患者晨間空腹血，離心取上清后采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)患者治療前后的廣譜腫瘤標(biāo)志物水平（CEA、CA125、CA15-3試劑盒均購于福州沃森生物科技有限公司）。

1.7.3乳腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物

特異性腫瘤標(biāo)志物主要有類胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子（IGF-1）和胸苷激酶1（TK1）；其中IGF-1采用ELISA測(cè)定本研究治療前后的表達(dá)水平變化，具體操作嚴(yán)格按照購于福州沃森生物科技有限公司的IGF-1ELISA試劑盒說明書進(jìn)行；TK1采用放射免疫法檢測(cè)患者血清中治療前后的水平改變情況。

1.7.4T淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定

囑患者前日22：00禁食，次日清晨抽取外周血10mL置于肝素鈉包被的抗凝管中，加入20mL的熒光素標(biāo)記的抗體混合液，充分搖勻后室溫下避光靜置20min，隨后加入2mL的Facstm溶血素，充分搖勻后室溫下避光靜置10min，隨后在4℃、5000r/min條件下離心15min，摒棄上清液后加入磷酸緩沖鹽溶液1mL，充分搖勻，室溫下孵育24h后將標(biāo)本置于流式細(xì)胞檢測(cè)儀中進(jìn)行陽性細(xì)胞數(shù)的鑒定，并利用相關(guān)軟件進(jìn)行細(xì)胞百分比的計(jì)算。

1.7.5不良反應(yīng)發(fā)生率

參照國(guó)際癌癥組織通用不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，選用3.0版對(duì)治療期間患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和記錄。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)患者臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]及RECIST標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行制定。1）完全緩解（CR）：所有腫瘤完全消失；2）部分緩解（PR）：腫瘤縮?。ㄒ云渥畲笥?jì)算面積）≥50%，且無出現(xiàn)新發(fā)的病灶；3）穩(wěn)定（NC）：腫瘤縮小<50%，或增大<25%；4）惡化（PD）：腫瘤增大面積>25%，或出現(xiàn)新的病灶。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組患者生命質(zhì)量評(píng)分比較在治療后，2組患者的KPS評(píng)分均明顯升高，ECOG評(píng)分明顯降低（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.22組臨床療效比較對(duì)照組患者的總有效率為69.70%，觀察組患者的總有效率為87.50%，觀察組的優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.32組患者廣譜腫瘤標(biāo)志物比較2組患者廣譜腫瘤標(biāo)志物CEA、CA153、CA125治療后均較治療前下降（P<0.05）；其中觀察組廣譜腫瘤標(biāo)志物的下降程度均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.42組乳腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物的比較2組患者乳腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物TK1和IGF-1治療后均較治療前表達(dá)下調(diào)（P<0.05）；其中觀察組乳腺癌特異性腫瘤標(biāo)志物TK1和IGF-1的下調(diào)程度均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見圖1。

2.52組治療前后外周血T細(xì)胞亞群水平變化情況

治療后觀察組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD69表達(dá)高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.62組不良反應(yīng)率比較

2組不良反應(yīng)率比較結(jié)果可見，觀察組心臟、肝膽、感染、皮膚、疼痛和肺部的不良反應(yīng)率均較對(duì)照組低（P<0.05）。見表5。

3討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺癌屬于其“乳巖”病名的范疇，中醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí)始于晉代葛洪編著的《肘后備急方》一書，其對(duì)乳巖的描述是病始乳房有腫塊，質(zhì)地堅(jiān)硬，推之不移，潰后狀“似泛蓮似菜花”。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是內(nèi)因與外邪共同作用的結(jié)果，素體先天不足，正氣虧虛，外感六淫、肝失疏泄致沖任失調(diào)、氣血瘀滯，加之飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷進(jìn)一步損耗正氣，脾胃虧虛，水濕內(nèi)聚成痰，痰積日久者為毒，最終邪毒壅滯而發(fā)生乳巖[8]?！吨T病源候論》中寫到：“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也”。證實(shí)了臟腑功能失調(diào)，陰陽失衡導(dǎo)致機(jī)體氣血運(yùn)行不暢，加之外感邪氣，加劇臟腑虛損之勢(shì)，導(dǎo)致了乳腺癌的發(fā)生?！夺t(yī)宗必讀·積聚》亦有記載：“積之所成，正氣不足，而邪氣距之”。同時(shí)指出“因虛致瘤”的觀點(diǎn)，認(rèn)為正氣虧虛是乳腺癌發(fā)病的根本，邪氣侵襲機(jī)體是重要條件。正如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在化療過程中免疫力逐漸下降，機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞的防御能力逐漸下降，從而致使癌細(xì)胞增殖遷徙能力增強(qiáng)，加快了乳腺癌轉(zhuǎn)移的可能性。故扶助正氣抵御外邪是治療乳腺癌的根本。復(fù)方苦參注射液是中藥制劑[9]，主要成分是苦參、白土茯苓、山慈菇、五靈脂、何首烏。其中苦參有清熱燥濕的功效，可明顯緩解化療藥物產(chǎn)生的熱度之性為君藥，其主要藥理成分苦參堿有明顯的抗腫瘤活性，其可明顯抑制腫瘤細(xì)胞中脫氧核糖核酸的合成，從而影響腫瘤細(xì)胞的正常生長(zhǎng)周期，對(duì)其增殖過程進(jìn)行干預(yù)[10-11]。白土茯苓有清熱利濕、益脾和胃、涼血活血的效應(yīng)，健運(yùn)脾氣而助氣血生化有源以強(qiáng)正氣為臣藥，其主要成分茯苓多糖體在動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用；山慈菇入肝脾胃經(jīng)，有清熱解毒，消癰散結(jié)等功效，《本草新編》中認(rèn)為該藥是化痰毒之要藥，與乳巖乃邪毒壅滯之產(chǎn)物相對(duì)應(yīng)。五靈脂可活血散瘀，可加強(qiáng)機(jī)體消散痰瘀之功。何首烏可補(bǔ)肝腎，益精血，增強(qiáng)機(jī)體正氣以抵御外邪，其主要成分蒽醌類化合物可抑制蛋白絡(luò)氨酸激酶的活性，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[12-13]。我們對(duì)2組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示加用復(fù)方苦參注射液的觀察組患者下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，這提示復(fù)方苦參注射液確對(duì)Her-2乳腺癌有明顯療效。

在對(duì)乳腺癌的不斷深入研究后可知該病并非局灶性疾病，是機(jī)體全身心疾患，針對(duì)Her-2類型乳腺癌的治療從傳統(tǒng)的外科手術(shù)逐漸轉(zhuǎn)變成多學(xué)科綜合治療，但是在治療過程中我們亦發(fā)現(xiàn)，隨著術(shù)后患者不斷接受放化療方案，雖可獲得一定的療效，但部分患者因無法忍受化療藥物帶來的不良反應(yīng)而放棄治療，更甚至因免疫能力受抑制而死于繼發(fā)性感染，基故糾正此類機(jī)體細(xì)胞免疫的紊亂與缺陷是協(xié)助抗癌的關(guān)鍵[14-15]。T淋巴介導(dǎo)細(xì)胞免疫是通過CD3+、CD4+以及CD8+實(shí)現(xiàn)的，CD69是凝集素類超家族中的重要成員，是目前已被發(fā)現(xiàn)的T淋巴細(xì)胞體現(xiàn)早期活化的表面標(biāo)志性因子，CD69可通過誘導(dǎo)激活T淋巴細(xì)胞而發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)，并刺激T淋巴細(xì)胞分泌相關(guān)細(xì)胞因子，CD69的表達(dá)變化常被視為T淋巴細(xì)胞活化的標(biāo)志，從而發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，有效抵抗腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體的侵襲，有研究人員證實(shí)CD69程度的高低與腫瘤患者病情轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[16-17]。本研究中我們對(duì)2組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)率進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示治療后觀察組外周血CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+、CD69表達(dá)高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究結(jié)果中我們發(fā)現(xiàn)加用苦參注射液的觀察組患者不論是在改善生命質(zhì)量、臨床總有效率還是降低不良反應(yīng)方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，且更為有效地降低了腫瘤標(biāo)志物的水平，這意味著苦參注射液可通過有效糾正乳腺癌患者細(xì)胞免疫的紊亂與缺陷，提高機(jī)體的免疫力，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)乳腺癌患者病情好轉(zhuǎn)的目的。

總之，Her-2陽性晚期乳腺癌病性屬本虛標(biāo)實(shí)，正氣虧虛，臟腑氣血陰陽失衡是主要原因，復(fù)方苦參注射液涵蓋其病機(jī)，可發(fā)揮理想療效，其作用機(jī)制可能與提高患者細(xì)胞免疫有關(guān)，建議臨床推廣運(yùn)用。

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（2018-01-31收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）