大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎患者腸黏膜功能及免疫功能的影響

李輝 戚正濤 宋文集 陳凱達(dá) 蔡建彬

摘要 目的：探討大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁對(duì)重癥急性胰腺炎（SAP）的治療效果及對(duì)患者腸道黏膜功能、免疫功能的影響。方法：選取2014年1月至2017年6月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的SAP患者128例，按照亂數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，每組64例。2組均給予SAP常規(guī)治療及烏司他丁治療，觀察組同時(shí)給予大黃承氣湯胃管注入治療，對(duì)照組則給予生理鹽水胃管注入治療，療程均為2周。觀察2組治療后急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE-Ⅱ）、全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）改善時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、多器官功能衰竭（MODS）發(fā)生率、死亡率。比較2組治療前、后腹內(nèi)壓、血漿二胺氧化酶（DAO）、血漿D-乳酸、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及免疫球蛋白IgM、IgA、IgG水平。結(jié)果：治療后觀察組APACHE-Ⅱ、SIRS改善時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，MODS發(fā)生率和死亡率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，觀察組腹內(nèi)壓、DAO及血漿D-乳酸明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后2組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后觀察組患者血清IgM、IgA、IgG水平均明顯升高，對(duì)照組IgM、IgA、IgG水平明顯降低（P<0.05），觀察組患者血清IgM、IgA、IgG水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁治療SAP時(shí)臨床療效較好，可有效降低炎性反應(yīng)因子水平，增強(qiáng)免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 重癥急性胰腺炎；大黃承氣湯；烏司他丁；炎性反應(yīng)因子；腸黏膜功能

AbstractObjective：Toinvestigatethetherapeuticeffectofrhubarbchengqidecoctioncombinewithulinastatinonsevereacutepancreatitis（SAP）anditsinfluenceonintestinalmucosalfunctionandimmunefunctionofpatients.Methods：Atotalof128patientswithSAPwhoweretreatedinourhospitalfromJanuary2014toJune2017wereselected，theyweredividedintoobservationgroup（n=64）andcontrolgroup（n=64）accordingtorandomnumbertable.ThetwogroupsweregivenconventionaltreatmentofSAPandulinastatintreatment，theobservationgroupwasgivenrhubarbchengqidecoctiongastrictubeinjection，thecontrolgroupwasgivenphysiologicalsalinegastrictubeinjectiontreatment，thecourseoftreatmentwas2weeks.Theacutephysiologyandchronichealthevaluation（APACHE-II），improvementtimeofsystemicinflammatoryresponsesyndrome（SIRS），recoverytimeofintestinalfunction，Lengthofhospitalstay，incidenceofmultipleorganfailure（MODS）andmortalitywereobserved.Theintra-abdominalpressure，plasmatwoamineoxidase（DAO），plasmaD-lacticacid，interleukin-6（IL-6），interleukin-8（IL-8），tumornecrosisfactor-α（TNF-α），immunoglobulinIgM，IgAandIgGlevelswerecomparedbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment.Results：TheimprovementtimeofAPACHE-II，SIRS，therecoverytimeofintestinalfunctionandthelengthofstayintheobservationgroupaftertreatmentweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup，theincidenceofmortalityandMODSweresignificantlylowerthanthoseofthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theintra-abdominalpressure，DAOandplasmalacticacidintheobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theserumlevelsofIL-6，IL-8andTNF-αinthetwogroupsweresignificantlydecreased，andtheobservationgroupwassignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theserumlevelsofIgM，IgAandIgGintheobservationgroupweresignificantlyincreased，andthelevelsofIgM，IgAandIgGinthecontrolgroupweresignificantlydecreased（P<0.05）.TheserumlevelsofIgM，IgAandIgGintheobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.Conclusion：RhubarbchengqidecoctioncombinewithulinastatininthetreatmentofSAPhavegoodclinicalcurativeeffect，caneffectivelyreducethelevelofinflammatoryfactors，andenhancingimmunefunction，whichisworthyofclinicalapplication.

KeyWordsSevereacutepancreatitis；Rhubarbchengqidecoction；Ulinastatin；Inflammatoryfactors；Intestinalmucosalfunction

中圖分類號(hào)：R256.33文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.025

重癥急性胰腺炎（SevereAcutePancreatitis，SAP）是臨床上最為兇險(xiǎn)的急腹癥，具有發(fā)病急驟、病情變化迅速、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，病死率高達(dá)30%以上[1]。有報(bào)道顯示，SAP在早期可激活體內(nèi)多種炎性反應(yīng)因子，并能引發(fā)多器官功能障礙（MultipleOrganDysfunctionSyndrome，MODS）或全身炎性反應(yīng)綜合征（SystemicInflammatoryResponseSyndrome，SIRS），最終導(dǎo)致患者死亡[2]。相關(guān)研究表明，胃腸道黏膜功能損傷和免疫功能激活在SAP發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[3]。因此如何降低胃腸道黏膜功能損傷，穩(wěn)定機(jī)體免疫功能是提高SAP救治率的關(guān)鍵。目前臨床上對(duì)于SAP主要采用抗炎、胃腸減壓、抑制胰酶分泌等療法，效果十分有限。近年來，中西醫(yī)結(jié)合在治療急腹癥中的作用逐漸得到了臨床的重視。其中大黃承氣湯是通里攻下的經(jīng)典方劑，具有峻下熱結(jié)之功效，對(duì)多種消化系統(tǒng)炎性反應(yīng)有很好的治療效果，而烏司他丁是臨床常用的蛋白水解酶抑制劑，兩者聯(lián)合對(duì)SAP可能發(fā)揮很好的治療效果。本研究旨在探討大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁對(duì)SAP的治療效果及對(duì)患者腸道黏膜功能、免疫功能的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月至2017年6月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的SAP患者128例。按照亂數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，每組64例。觀察組中男40例，女24例，年齡24～62歲，平均年齡（40.48±8.26）歲；病程3～72h，平均病程（38.23±3.56）h；APACHE-Ⅱ?yàn)?～16分，平均（12.67±2.12）分；疾病類型：膽源性35例，酒精性12例，暴飲暴食17例。對(duì)照組中男39例，女25例，年齡25～64歲，平均年齡（40.85±9.21）歲；病程3～72h，平均病程（37.84±3.83）h；APACHE-Ⅱ?yàn)?～16分，平均（12.55±2.18）分；疾病類型：膽源性33例，酒精性13例，暴飲暴食18例。2組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2017-8-25）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)1）所有患者均符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《重癥急性胰腺炎診治指南》中SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；2）發(fā)病時(shí)間≤72h；3）8分≤急性生理與慢性健康評(píng)分（AcutephysiologyandchronichealthevaluationⅡ，APACHE-Ⅱ）≤16分；4）CT檢查確診，根據(jù)2001年國(guó)際感染論壇提出的Delphi分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)為C、D級(jí)[5]；5）2組患者均簽署了知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)1）因膽胰管梗阻、狹窄引起的SAP；2）胰腺創(chuàng)傷、腫瘤、手術(shù)、糖尿病等引起的SAP；3）入院時(shí)已發(fā)生MODS者；3）伴有心腦血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾病者；4）妊娠哺乳期婦女。

1.4研究方法2組患者入院后均給予SAP常規(guī)治療，主要包括禁飲食、胃腸減壓、抑酸、抗炎、營(yíng)養(yǎng)支持治療、改善微循環(huán)、鎮(zhèn)痛、解痙、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等對(duì)癥處理。同時(shí)給予注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134）10萬單位加入生理鹽水至250mL靜脈滴注，3次/d，觀察組同時(shí)給予大黃承氣湯胃管注入治療，組方為：生大黃15g、當(dāng)歸、芒硝、桃仁、枳實(shí)、紅花、黃芪、黃芩、白芍、厚樸各10g、甘草6g、柴胡15g，劇烈嘔吐者加黃連、竹茹各5g、腹脹者加川楠子、木香各5g、熱盛者加桅子5g、將上述中藥加500mL水浸泡0.5h，煎至300mL，均分2袋，1袋/次。對(duì)照組則給予生理鹽水150mL胃管注入治療，療程均為2周。

1.5觀察指標(biāo)觀察2組治療后APACHE-Ⅱ、SIRS改善時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、MODS發(fā)生率、死亡率。觀察2組患者治療前、后腹內(nèi)壓、血漿二胺氧化酶（DiamineOxidase，DAO）、血漿D-乳酸、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、IgM、IgA、IgG水平。其中腹內(nèi)壓采用膀胱內(nèi)壓法。分別于治療前、后采集患者空腹清晨外周靜脈血10mL，以4500r/min離心10min，離心半徑6cm，取上層血清保存于-80℃冰箱中待檢，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)2組血清IL-6、IL-8、TNF-α、IgM、IgA、IgG水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德有限公司。DAO、血漿D-乳酸采用分光廣度法檢測(cè)，分光光度儀為上海精密儀器制造廠生產(chǎn)，所有操作均嚴(yán)格遵循相關(guān)試劑盒中的操作指南。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，性別比例、疾病類型等計(jì)數(shù)資料以率或比表示，采用χ2檢驗(yàn)，DAO及血漿D-乳酸等計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療后2組臨床各項(xiàng)指標(biāo)、MODS發(fā)生率和死亡率比較治療后觀察組APACHE-Ⅱ、SIRS改善時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，MODS發(fā)生率和死亡率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2治療前、后2組腹內(nèi)壓、DAO及血漿D-乳酸比較治療前2組患者腹內(nèi)壓、DAO及血漿D-乳酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者腹內(nèi)壓、DAO及血漿D-乳酸均明顯降低，且觀察組組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3治療前、后2組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比較治療前2組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4治療前、后2組患者血清IgM、IgA、IgG水平比較治療前2組患者血清IgM、IgA、IgG比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組患者血清IgM、IgA、IgG水平均明顯升高，對(duì)照組IgM、IgA、IgG水平明顯降低，觀察組患者血清IgM、IgA、IgG水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

3討論

SAP是嚴(yán)重的急腹癥，一般認(rèn)為該病主要是由于胰腺內(nèi)胰酶被異常激活，導(dǎo)致胰腺及其周圍組織出現(xiàn)彌漫性出血及壞死，臨床治療較為困難。SAP早期可因體內(nèi)炎性反應(yīng)因子激活引發(fā)SIRS和MODS，通過手術(shù)治療并不能終止炎性反應(yīng)，故不主張進(jìn)行手術(shù)治療[6]。但常規(guī)的保守治療通過抗炎、胃腸減壓、抑制胰酶分泌等，雖然可以控制炎性反應(yīng)進(jìn)展，降低損傷，但療效有限。中醫(yī)學(xué)將胰腺炎納入脾臟痛、胃脘痛范疇，認(rèn)為其病機(jī)為外邪入侵，飲食不節(jié)、情緒失暢、氣血不暢等，通里攻下為其主要治療方法。大黃承氣湯源自醫(yī)學(xué)經(jīng)典著作《傷寒論》，是通里攻下的經(jīng)典方劑，可以用于內(nèi)熱所致的各類消化系統(tǒng)炎性反應(yīng)性疾病[7]。目前已有研究報(bào)道，大黃承氣湯治療急性胰腺炎具有明顯療效。而烏司他丁也是臨床上治療SAP的藥物[8]。但目前關(guān)于大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁對(duì)SAP患者腸黏膜功能和免疫功能的影響尚不十分明確。

本研究中，治療后觀察組APACHE-Ⅱ、SIRS改善時(shí)間、腸功能恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，MODS發(fā)生率和死亡率明顯低于對(duì)照組。表明大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁可以促進(jìn)SAP患者腸道功能恢復(fù)，降低炎性反應(yīng)、MODS發(fā)生率和死亡率，在SAP治療中效果明顯。烏司他丁是一種提取自健康男性尿液中的蛋白酶抑制劑，安全性較高，對(duì)α-糜蛋白酶、胰蛋白酶等多種酶有抑制作用，可避免細(xì)胞損傷，改善微循環(huán)等[9]。而大黃承氣湯由生大黃、當(dāng)歸、芒硝、桃仁、枳實(shí)、紅花、黃芪、黃芩、白芍、厚樸、甘草、柴胡等組方而成。大黃具有瀉熱通便、滌蕩胃腸的功效；芒硝具有潤(rùn)燥軟堅(jiān)、瀉下通里的功效；桃仁、當(dāng)歸、紅花、白芍具有活血補(bǔ)血的功效；黃芪、黃芩具有補(bǔ)氣、減低炎性反應(yīng)的效果[10]。大黃承氣湯與烏司他丁兩者聯(lián)合發(fā)揮了更好的療效，為患者的康復(fù)創(chuàng)造了有利條件。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者腹內(nèi)壓、DAO及血漿D-乳酸明顯降低，觀察組腹內(nèi)壓、DAO及血漿D-乳酸明顯低于對(duì)照組。降低腹內(nèi)壓可以提升腸系膜動(dòng)脈灌注，緩解腸道缺血，是治療SAP的關(guān)鍵[11]。而DAO是腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)的高活性酶，也是反映腸黏膜功能的重要標(biāo)志。血漿D-乳酸則是腸道益生菌的代謝產(chǎn)物。研究表明當(dāng)腸黏膜功能受損時(shí)DAO和血漿D-乳酸會(huì)反應(yīng)性增高，其水平與腸黏膜功能損傷程度有關(guān)[12]。本研究結(jié)果提示大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁可以有效的降低腸黏膜損傷，提高腸黏膜功能，這對(duì)降低SAP對(duì)機(jī)體的損傷及SIRS有重要意義。本研究還對(duì)2組患者治療前后血清炎性反應(yīng)因子和免疫球蛋白水平進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，治療后2組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組。治療后觀察組患者血清IgM、IgA、IgG水平均明顯升高，對(duì)照組IgM、IgA、IgG水平明顯降低，觀察組患者血清IgM、IgA、IgG水平明顯高于對(duì)照組。目前已有研究表明，SAP患者因體內(nèi)發(fā)生炎性反應(yīng)因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)引發(fā)SIRS，患者會(huì)出現(xiàn)IgM、IgA、IgG消耗，免疫功能受到抑制，影響疾病康復(fù)[13]。而本研究中治療后觀察組患者血清IgM、IgA、IgG水平均明顯升高，提示大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁可以降低炎性反應(yīng)，提高患者免疫功能，對(duì)于促進(jìn)SAP患者康復(fù)有積極意義。我們認(rèn)為大黃承氣湯可以通過改善腸道微循環(huán)、抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)、減少腸道內(nèi)毒素、降低腸道內(nèi)皮細(xì)胞損傷等降低炎性反應(yīng)[14-15]。同時(shí)促進(jìn)了機(jī)體免疫功能的提高，提高治療效果。

綜上所述，大黃承氣湯聯(lián)合烏司他丁治療SAP患者時(shí)臨床各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于單用藥治療，且能有效減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，提高機(jī)體免疫力，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

參考文獻(xiàn)

[1]NagasawaM，KawataK，YamazakiS，etal.Spontaneousregressionofpancreaticarteriovenousmalformationundertheinfluenceofsevereacutepancreatitis：acasereport[J].NihonShokakibyoGakkaiZasshi，2017，114（11）：2012-2019.

[2]鄭盛，楊涓，張帆，等.生長(zhǎng)抑素聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎臨床療效及安全性分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（30）：5941-5944.

[3]汪亨通，項(xiàng)和平，李賀，等.血清二胺氧化酶在重癥急性胰腺炎胃腸道功能及病情評(píng)估中的作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（12）：1381-1384.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組.急性胰腺炎診治指南（2014）[J].中華外科雜志，2015，53（1）：50-53.

[5]SchmiegelowK，AttarbaschiA，BarzilaiS，etal.Consensusdefinitionsof14severeacutetoxiceffectsforchildhoodlymphoblasticleukaemiatreatment：aDelphiconsensus[J].LancetOncol，2016，17（6）：e231-e239.

[6]謝小華，章莉.腸內(nèi)免疫微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)、免疫增強(qiáng)型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)治療重癥急性胰腺炎患者的比較研究[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)（連續(xù)型電子出版物），2017，11（4）：231-235.

[7]張景明.加味大黃承氣合生長(zhǎng)抑素治療重癥胰腺炎[J].吉林中醫(yī)藥，2017，37（9）：937-940.

[8]WangG，LiuY，ZhouSF，etal.EffectofSomatostatin，UlinastatinandGabexateontheTreatmentofSevereAcutePancreatitis[J].AmJMedSci，2016，351（5）：506-12.

[9]FengC，LiB，WangLL，etal.EffectofperitoneallavagewithulinastatinontheexpressionofNF-κBandTNF-αinmultipleorgansofratswithsevereacutepancreatitis[J].ExpTherMed，2015，10（6）：2029-2034.

[10]鹿中華，孫昀，鄭瑤，等.大黃灌腸聯(lián)合足三里藥物注射在重癥急性胰腺炎治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2015，35（1）：68-71.

[11]頡永樂，劉健，蘇文濤，等.生大黃聯(lián)合連續(xù)性血液濾過治療重癥急性胰腺炎并發(fā)腹腔高壓療效[J].臨床薈萃，2015，30（10）：1148-1151.

[12]NingJW，ZhangY，YuMS，etal.Emodinalleviatesintestinalmucosalinjuryinratswithsevereacutepancreatitisviathecaspase-1inhibition[J].HepatobiliaryPancreatDisInt，2017，16（4）：431-436.

[13]余楊梓，傅強(qiáng)，李靜.免疫失衡在重癥急性胰腺炎患者繼發(fā)全身感染中的作用[J].天津醫(yī)藥，2012，40（7）：672-674.

[14]鄭浩迪，王新佩.《溫病條辨》承氣湯類方研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，（3）：179-183.

[15]王先坤，晏波，李培武，等.加味大承氣湯聯(lián)合奧曲肽治療重癥急性胰腺炎的臨床療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014，22（3）：150-152.

（2017-11-18收稿責(zé)任編輯：王明）