獨活寄生湯聯(lián)合甲氨蝶呤片治療類風濕關節(jié)炎的臨床療效

郭乃亮　王偉

摘要 目的：觀察獨活寄生湯聯(lián)合甲氨蝶呤片治療類風濕關節(jié)炎的臨床療效及其對血清類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6、IL-1水平的影響。方法：選取2014年9月至2017年10月信陽市中心醫(yī)院收治的類風濕關節(jié)炎患者92例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組46例。對照組給予甲氨蝶呤片和雙氯芬酸鈉膠囊口服，觀察組在對照組治療的基礎上加減獨活寄生湯，2組患者均連續(xù)治療12周。觀察2組患者的臨床療效、臨床癥狀評分、血清RF、ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-1水平變化情況。結果：與對照組治療后比較，觀察組治療后腫脹指數(shù)、晨僵時間、20m步行時間、壓痛指數(shù)、HAQ評分明顯降低，雙手握力明顯增加，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組治療后血清RF、ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-1水平均低于對照組治療后水平（P<0.05）；觀察組治療后總有效率為91.30%，對照組治療后總有效率為73.91%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：獨活寄生湯聯(lián)合甲氨蝶呤片可通過提高臨床癥狀評分，降低血清CRP、ESR、RF、TNF-α、IL-6、IL-1指標，從而提高類風濕關節(jié)炎患者臨床療效。

關鍵詞 獨活寄生湯；雙氯芬酸鈉膠囊；甲氨蝶呤片；類風濕關節(jié)炎；臨床療效；臨床癥狀評分；類風濕因子；紅細胞沉降率

AbstractObjective：ToobservetheclinicaleffectofDuhuoJishengDecoctioncombinedwithmethotrexateinthetreatmentofrheumatoidarthritis（RA）andtheeffectsontheserumRF，ESR，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1.Methods：Atotalof92caseswithRAfromSep2014toOct2017inHenanXinyangCentralHospitalweredividedintotheobservationgroupandthecontrolgroupaccordingtorandomnumbertablemethod，with46casesineachgroup.Thecontrolgroupwasgivenmethotrexateanddiclofenacsodium，whiletheobservationgroupwasgivenDuhuoJishengDecoctionbasedonthetreatmentofthecontrolgroup.Thecourseoftreatmentwas12weeks.Theclinicaleffect，thescoreofclinicalsymptom，thelevelofserumRF，ESR，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1ofthetwogroupswereobserved.Results：Comparedwiththecontrolgroupaftertreatment，theswellingindex，morningstiffnesstime，20mwalkingtime，pressureindex，HAQscoresweredecreasedobviously，andthebothhandsgripwasincreasedsignificantly.Therewerestatisticallysignificantdifferencestwogroups（P<0.05）.ThelevelsofserumRF，ESR，CRP，TNF-α，IL-6，IL-1ofobservationgroupwerelowerthanthecontrolgroup（P<0.05）.Thetotaleffectiverateofthecontrolgroupandtheobservationgroupwere73.91%and91.30%respectively，andtherewerestatisticallysignificantoftwogroups（P<0.05）.Conclusion：DuhuoJishengDecoctioncombinedwithmethotrexatecanimprovethescoreofclinicalsymptom，reducethelevelofserumCRP，ESR，RF，TNF-α，IL-6，IL-1，thusimprovetheclinicalcurativeeffectofrheumatoidarthritis.Itisworthyoftheclinicalusing.

KeyWordsDuhuoJishengDecoction；Methotrexate；Diclofenacsodium；Rheumatoidarthritis；Clinicalsymptom；Clinicaleffect；RF；ESR

中圖分類號：R289.4；R593.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.023

類風濕關節(jié)炎（RheumatoidArthritis，RA）是一種慢性的以關節(jié)滑膜炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，其臨床癥狀表現(xiàn)為對稱性、慢性多關節(jié)晨僵，關節(jié)腫痛，關節(jié)畸形，關節(jié)功能障礙等[1]。其病理特征為軟骨組織破壞、血管翳形成、組織滲液等[2]。隨著RA病情的進展，可累及全身多個器官，甚至致殘，嚴重影響患者的生命質量。RA發(fā)病機制復雜，誘發(fā)因素不明確，因此至今尚無藥物可徹底治愈此病。目前臨床上多采用非甾體抗炎藥、改變病情抗風濕藥、糖皮質激素控制病情進展，這些藥物在控制病情的同時，也會產生一些不良反應[3]。近年來，中藥在治療RA方面取得了一些進展。獨活寄生湯來源于《備急千金要方》，可祛風濕，為止痹痛名方[4]。因此，本研究擬探討獨活寄生湯聯(lián)合雙氯芬酸鈉膠囊和甲氨蝶呤片治療RA的臨床療效及其對血清類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-1水平的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年9月至2017年10月在信陽市中心醫(yī)院中醫(yī)科進行住院治療的RA患者92例作為研究對象。按隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組46例。對照組：男17例，女29例；年齡23～68歲，平均年齡（43.7±4.9）歲；觀察組：男15例，女31例；年齡25～69歲，平均年齡（44.8±5.2）歲。2組在性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)學倫理學要求，經(jīng)倫理委員會批準（倫理批件號：20170612），所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2診斷標準

符合1987年美國風濕病學會（ACR）分類診斷標準[5]：1）關節(jié)僵硬感至少持續(xù)1h，病程≥6周；2）3個或3個以上關節(jié)區(qū)的關節(jié)炎（病程≥6周）；3）腕、掌指或近端指間關節(jié)區(qū)域，至少有1個關節(jié)區(qū)腫脹（病程≥6周）；4）對稱性關節(jié)炎；5）類風濕結節(jié)；6）類風濕因子陽性；7）放射學改變：在手和腕的后前位相上有典型的RA放射學改變，必須包括骨質侵蝕或受累關節(jié)及其鄰近部位有明顯的骨質脫鈣。以上7條滿足4條及以上即可診斷RA?；蚍螦CR/EULAR2009年RA新的分類診斷標準[6]：1）受累關節(jié)數(shù)（0～5）：1個中大關節(jié)0分，2～10個中大關節(jié)1分，1～3個小關節(jié)2分，4～10個小關節(jié)3分，大于10個，至少1個為小關節(jié)5分；2）血清學抗體檢測（0～3分）：類風濕因子（RF）或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）均陰性0分，RF或CCP至少1項低滴度陽性2分，RF或CCP至少1項高滴度陽性3分；3）滑膜炎持續(xù)時間（0～1分）：<6周0分，>6周1分；4）急性期反應物（0～1分）：CRP及ESR均正常0分，CRP或ESR增高1分。

1.3納入標準

1）符合上述診斷標準；2）年齡18～70歲；3）患者知情同意，符合醫(yī)學倫理學要求，并簽署知情同意書。

1.4排除標準

1）對研究藥物過敏者；2）合并免疫系統(tǒng)疾病并連續(xù)服用激素3個月以上者；3）合并心、肝、腎等功能異常者；4）合并惡性腫瘤或精神疾病者；5）妊娠或哺乳期婦女。

1.5脫落與剔除標準

1）未按規(guī)定實施干預措施，無法判定療效者；2）資料不全無法判定療效、安全性者；3）嚴重不良反應、并發(fā)癥，特殊生理變化等，難以繼續(xù)治療者；4）使用影響療效藥物者。退出/脫落病例按退出/脫落時療效納入療效判定。

1.6治療方法

對照組給予雙氯芬酸鈉膠囊（德國TemmlerWerkeGmbH，注冊證號：H20140548），1次/d，75mg/次；并給予甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644），1次/周，10mg/次；觀察組在對照組治療的基礎上加減獨活寄生湯，中藥方組成：獨活15g、桑寄生15g、秦艽10g、杜仲15g、牛膝10g、細辛3g、茯苓15g、肉桂10g、防風10g、川芎15g、黨參10g、甘草5g、白芍10g、當歸10g、熟地黃10g、昆明山海棠15g。若風邪甚者加威靈仙、羌活；濕邪甚者加蒼術、薏苡仁；關節(jié)紅腫熱痛者去肉桂，加石膏、桂枝；痹癥疼痛較劇者，可酌情加白花蛇舌草、制川烏等以助活血止痛；寒邪偏盛者，酌情加干姜、附子以溫陽散寒；水煎服，1劑/d，分早晚2次溫服，取汁400mL。2組患者均連續(xù)治療12周。

1.7觀察指標

1）觀察2組患者治療前后類風濕因子（RF）、紅細胞沉降率（ESR）及C反應蛋白（CRP）變化情況；2）觀察2組患者治療前后腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-1變化情況；3）觀察2組患者治療3個月后臨床療效。

1.8療效判定標準

顯效：患者治療后主要癥狀、體征改善率≥70%，實驗室檢測指標明顯改善或接近正常；有效：主要癥狀、體征改善率≥50%，實驗室檢測指標有所改善；無效：主要癥狀、體征改善率<50%，實驗室檢測指標無改善[7]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.12組患者臨床療效比較

觀察組治療后總有效率為91.30%，對照組治療后總有效率為73.91%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.22組患者臨床癥狀比較

治療前，2組患者腫脹指數(shù)、晨僵時間、20m步行時間、壓痛指數(shù)、雙手握力、健康狀況問卷（HAQ）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，2組患者腫脹指數(shù)、晨僵時間、20m步行時間、壓痛指數(shù)、HAQ評分均較治療前明顯降低（P<0.05），雙手握力較治療前增加（P<0.05）；與對照組治療后比較，觀察組治療后腫脹指數(shù)、晨僵時間、20m步行時間、壓痛指數(shù)、HAQ評分明顯降低，雙手握力明顯增加，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.32組患者CRP、ESR、RF水平比較

2組患者治療前CRP、ESR、RF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；經(jīng)過治療后，觀察組CRP、ESR、RF水平下降程度高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2組治療后TNF-α、IL-6、IL-1水平均較治療前顯著降低（P<0.05）；觀察組治療后上述指標均低于對照組治療后水平（P<0.05）。見表4。

3討論

RA是一種累及四肢小關節(jié)，好發(fā)于冬、春季，女性患者約為男性的3倍[8]。該病具有遺傳傾向。RA致病過程中伴多種免疫細胞因子及活性細胞活化、炎性反應遞質的共同參與，而其中炎性反應遞質為類風濕性關節(jié)炎關節(jié)損傷以及病情活動的重要介質。IL-1、IL-6、TNF-α是RA發(fā)病過程中最常見的炎性反應遞質，IL-1被認為是RA滑膜炎發(fā)生中最為重要的細胞因子之一，在RA患者中IL-1水平明顯升高[9]。IL-6是B細胞分化因子，在RA患者血清和滑液中水平升高。研究顯示，RA患者活動期關節(jié)滑液中的IL-6水平是血清內的1000倍[10]。TNF-α的水平與關節(jié)炎的嚴重程度正相關，抑制TNF-α的表達，能有效阻止炎性反應的發(fā)生[11]。RF主要存在于RA患者的血清或關節(jié)液中，研究發(fā)現(xiàn)，約80%的RA患者的血清中可以檢測到類風濕因子（RF）[12]。RF對RA患者診斷的敏感度75%～85%，ESR與CRP是臨床上經(jīng)常用到的輔助檢測項目?；颊咭虿∽儯ㄑ仔苑磻⒏腥炯鞍┌Y等）體內的ESR會升高，若患者出現(xiàn)病變（感染、心肌梗死、組織損傷等）會使CRP升高。本研究中使用的雙氯芬酸鈉膠囊是治療RA的常用藥物，具有緩解炎性反應導致的關節(jié)腫脹與關節(jié)疼痛癥狀，且具有較高的耐受性與安全性[13]。甲氨蝶呤片可以抑制二氫葉酸還原酶，使嘌呤核苷酸以及嘧啶核苷酸生物合成過程中的一碳基團轉移作用受阻，從而發(fā)揮抗炎作用[14]。

近年來中藥療法因為具有成本低、不良反應小等優(yōu)勢，正越來越多地被應用于RA的臨床治療，有效的改善了患者的臨床癥狀，緩解了患者的身心痛苦。但單純服用中藥又具有見效慢的缺陷，因此，選擇高效低毒的西藥與之聯(lián)合用藥成為臨床治療RA的趨勢。RA亦歸屬于中醫(yī)痹癥范疇，由風、寒、濕、熱毒、勞傷、產后及七情失調等邪氣閉阻經(jīng)絡，影響氣血運行，導致肢體筋骨、關節(jié)、肌肉等處發(fā)生癥狀的一種疾病[15]。獨活寄生湯具有益氣活血，養(yǎng)血柔肝，補益肝腎之功效，方中重用獨活為君藥，善治伏風，除久痹，并且性善下行，以祛下焦與筋骨間的風寒濕邪；防風、秦艽祛風勝濕；肉桂溫里祛寒，通利血脈；細辛辛溫發(fā)散，祛寒止痛，均為臣藥；本方配伍特點是以祛風寒濕藥為主，輔以補肝腎、養(yǎng)氣血之品，邪正兼顧，有祛邪不傷正，扶正不礙邪之義[16-17]。藥理學研究表明，低劑量獨活可顯著抑制蛋清所致大鼠足腫脹，具有良好的抗炎作用，且可顯著減少醋酸所致的小鼠扭體次數(shù)，鎮(zhèn)痛率可達76.8%[18]。防風提取物色原酮能夠明顯抑制巴豆油涂耳致炎實驗中小鼠耳的腫脹，降低大鼠關節(jié)炎積分和發(fā)病率[19]。本研究探究獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA的臨床療效及其對血清炎性反應遞質、類風濕因子、紅細胞沉降率等指標的影響，具有一定的臨床意義，但缺少對RA相關基因及免疫功能的研究，RA是一種免疫系統(tǒng)疾病，探究其相關基因的改變及其藥物對基因表達的影響，將有利于臨床從分子角度治療此病。

本研究結果顯示，獨活寄生湯聯(lián)合西藥可顯著降低RA患者的CRP、ESR、RF、TNF-α、IL-6、IL-1水平。結果表明，與對照組治療后比較，觀察組治療后腫脹指數(shù)、晨僵時間、20m步行時間、壓痛指數(shù)、HAQ評分明顯降低，雙手握力明顯增加，觀察組的總有效率明顯高于對照組，表明獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療RA臨床療效顯著，可改善RA患者臨床癥狀。研究表明，獨活寄生湯聯(lián)合針灸治療RA較單獨應用美洛昔康更能夠提高臨床治療效果，并降低血清炎性反應遞質水平，表明獨活寄生湯抗炎效果佳，優(yōu)于西藥治療[20]。亦有研究表明，獨活寄生湯聯(lián)合中藥熏蒸較單獨應用來氟米特可以更明顯的改善患者臨床癥狀[21]。因此，獨活寄生湯在治療RA疾病方面療效顯著，其作用機制主要為降低血清炎性反應遞質及類風濕因子水平，至于其對RA患者免疫功能的影響尚有待進一步研究。

綜上所述，獨活寄生湯聯(lián)合甲氨蝶呤片可通過提高臨床癥狀評分，降低血清CRP、ESR、RF、TNF-α、IL-6、IL-1炎性反應指標，從而提高RA患者臨床療效。

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（2018-01-25收稿責任編輯：楊覺雄）