散發(fā)型克-雅病的臨床特點分析☆

吳萱林艾羽李智文王志強王檸

·論 著·

散發(fā)型克-雅病的臨床特點分析☆

吳萱*林艾羽*李智文*王志強*王檸*

目的探討散發(fā)型克-雅?。╯poradic Creutzfeldt-Jakob disease,sCJD）的臨床特點，以期更好地指導臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)該病。方法納入sCJD患者17例，分析其臨床特點、早期癥狀、輔助檢查結果以及生存期等。結果男女比例為1:1.83，平均發(fā)病年齡為（60±8.8）歲，首發(fā)癥狀以行走不穩(wěn)（82.4%）、記憶力減退（64.7%）為主，其中，肌陣攣、磁共振“綢帶征”、基底節(jié)異常信號、腦電圖三相波、腦脊液14-3-3蛋白的陽性率分別為82.4%、76.5%、58.8%、82.4%、70%。隨訪過程中，12例患者已死亡，平均生存期為（12±7.7）個月。結論 本研究中，sCJD患者多數中老年發(fā)病，首發(fā)癥狀無特異性，磁共振“綢帶征”及腦電圖三相波陽性出現(xiàn)的幾率較高。

克雅病朊蛋白病臨床特點

克-雅?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD)是一種具有嚴重致殘性、無法治愈的人類朊蛋白病。研究認為，該病為引起快速進展性癡呆（rapidly pro?gressive dementias,RPDs)的常見原因[1]?？?雅病可分為散發(fā)型、遺傳型、醫(yī)源型及變異型，其中，以散發(fā)型克-雅?。╯poradic Creutzfeldt-Jakob disease, sCJD）最常見，約占85%[2]。CJD患者臨床可表現(xiàn)為頭暈、共濟失調、錐體束征及錐體外系損害癥狀[3]。患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀后多在兩年內出現(xiàn)癡呆[1]。該病確診需依據病理學檢查，由于腦活檢屬有創(chuàng)性檢查，同時存在醫(yī)源性感染的風險，故確診該病存在一定困難。因此，充分認識該病早期臨床表現(xiàn)以及輔助檢查，同時正確鑒別其他疾病，有助于對該病的及時防治。本研究對我院2011年1月至2016年9月收治的sCJD患者的臨床資料進行分析及隨訪，對比相關研究，對其臨床特點進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2011年1月至2016年9月福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的sCJD患者，對其進行門診或電話隨訪。入組患者需符合Zerr等[4]2009年在WHO關于sCJD診斷標準上進行修改的新標準，即具有快速進展性癡呆癥狀，病史≤2年，并出現(xiàn)下述癥狀中的兩項：①肌陣攣；②視覺和（或）小腦損害體征；③錐體系和（或）錐體外系癥狀；④無動性緘默。同時下述實驗室檢測中任一結果陽性：①特征性腦電圖表現(xiàn)（周期性尖慢復合波）；②腦脊液14-3-3蛋白陽性；③MRI的DWI或FLAIR像上存在尾狀核和/或殼核異常信號或兩個以上皮質（顳葉-頂葉-枕葉）的異常高信號，并且常規(guī)檢查未提示其他診斷。研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準及患者或患者家屬知情同意。

1.2 研究方法詳細記錄患者的一般資料，包括性別、發(fā)病年齡、暴露因素，以及首發(fā)癥狀、典型臨床表現(xiàn)出現(xiàn)的時間、顱腦MRI、腦電圖、腦脊液一般檢查、腦脊液14-3-3蛋白，對上述資料進行分析。

2 結果

2.1 一般情況共17例sCJD患者納入研究，其中男性6例，女性11例，男:女為1:1.83，發(fā)病年齡為45-77歲，平均發(fā)病年齡為60±8.8歲?；颊咭话阗Y料（見表1）。

2.2 首發(fā)癥狀17例患者中，1例患者發(fā)病前2年有拔牙史，1例患者5年前有輸血史，其余患者無明顯接觸史、進食生牛羊肉史等。首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為：行走不穩(wěn)14例（82.4%）、記憶力下降11例（64.7%）、頭暈7例（41.2%）、言語含糊4例（23.5%）、頭痛2例（11.8%）、四肢無力1例（5.9%）、畏光1例（5.9%）。

2.3 肌陣攣及無動性緘默隨訪過程中，14例患者出現(xiàn)肌陣攣，距離發(fā)病時間為0.5～12個月，平均（3.8±3.6）個月，出現(xiàn)率為82.4%；10例患者出現(xiàn)無動性緘默，距離發(fā)病時間為1～10個月，平均（4.6± 3.1）個月。已死亡的12例患者中，10例出現(xiàn)肌陣攣，出現(xiàn)率為83.3%，距離發(fā)病時間為0.5～10個月，平均（3.3±3.1）個月；8例患者已出現(xiàn)無動性緘默，距離發(fā)病時間為1～8個月，平均3.7±2.7個月。

2.4 輔助檢查所有患者均完善顱腦MRI、腦電圖檢查。13例患者出現(xiàn)皮層“綢帶征”，陽性率為76.5%；10例患者出現(xiàn)基底節(jié)異常信號，陽性率為58.8%；14例出現(xiàn)腦電圖三相波，陽性率為82.4%。已死亡的12例患者中，9例患者出現(xiàn)“綢帶征”，陽性率為75%；7例患者出現(xiàn)基底節(jié)異常信號，陽性率為58.3%；10例患者出現(xiàn)三相波，陽性率為83.3%。10例患者完善了腦脊液14-3-3蛋白檢查，7例為陽性，陽性率為70%。已死亡患者中，6例完善了腦脊液14-3-3蛋白檢查，4例患者為陽性，陽性率為66.7%。14例患者完善了腦脊液一般檢查，其白細胞數為1～8×109/L，均為正常范圍，其中，僅2例患者的腦脊液蛋白輕度升高，其余腦脊液生化檢查均為正常范圍。輔助檢查陽性率可見表2。

表1 患者一般資料

2.5 結局在隨訪過程中，12例患者已死亡，出現(xiàn)首發(fā)癥狀至死亡的時間間隔為2～29個月，平均（12± 7.7）個月。尚生存的5例患者目前距離發(fā)病時間分別為2個月、3個月、5個月、7個月、17個月。

3 討論

克-雅?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD)是一種由特殊的具有感染性朊蛋白（prion protein,PrP）引起的人畜共患的中樞神經系統(tǒng)廣泛變性疾病，其主要累及大腦皮質、基底節(jié)和脊髓等結構，因此又稱為皮質-紋狀體-脊髓變性或亞急性海綿狀腦病。依據1998年WHO建議sCJD的診斷標準，具有快速進展性癡呆的患者，具有肌陣攣、視覺或小腦癥狀、錐體系或錐體外系損害表現(xiàn)、無動性緘默四項中的兩項，同時合并典型腦電圖或腦脊液14-3-3蛋白陽性，即可診斷為很可能sCJD[5]。2009年，Zerr等[4]在原標準很可能sCJD診斷的內容基礎上增加了MRI影像學診斷依據，即DWI或FLAIR像上存在尾狀核和殼核或兩個以上皮質（顳葉-頂葉-枕葉）的異常高信號。

本研究中，多數患者為中老年人，發(fā)病前多無明確輸血、生食肉類等暴露史，多數以行走不穩(wěn)、記憶力減退為首發(fā)癥狀，已死亡的患者平均生存期為1年。

早期認為，腦電圖對sCJD的診斷具有重大意義，其較特異表現(xiàn)為周期性尖慢復合波（PSD）。病程早期，患者多數僅顯示為非特異性慢波；隨著病程的進展，可出現(xiàn)雙相波或三相波，逐漸變?yōu)殡p側廣泛同步發(fā)放的周期性三相波（圖1），以0.5～2.5 s的間隔重復出現(xiàn)，持續(xù)200～600 ms。懷疑sCJD的患者需反復多次動態(tài)監(jiān)測腦電圖，方可提高PSD陽性率[6]。國內有文獻報道PSD的敏感性為47.8%[7]，多次復查，敏感性可達90%[8]。本研究中，PSD陽性率為82.4%，在已死亡患者中的陽性率為83.3%，且在各項輔助檢查中出現(xiàn)的幾率最高。代謝性腦病、藥物中毒性腦病、腦炎等疾病也可出現(xiàn)三相波，臨床工作中需注意鑒別[16]。

圖1 患者2腦電圖表現(xiàn)。彌漫性慢波背景上可見陣發(fā)性、周期性尖波發(fā)放，多呈三相

圖2 患者4顱腦磁共振表現(xiàn)。A：DWI像可見雙側基底節(jié)區(qū)、丘腦、皮層異常信號。B：枕葉“綢帶征”

表2 患者肌陣攣及各項輔助檢查陽性率

腦脊液一般檢查多無異常，主要用于鑒別其他顱內感染，但腦脊液14-3-3蛋白檢驗對于sCJD診斷具有重要價值，Zerr等[9]曾報道，在確診sCJD患者中，腦脊液14-3-3蛋白的陽性率可達95.4%，在很可能sCJD患者中陽性率也達92.8%。然而，有學者對32例病理證實sCJD患者的腦脊液14-3-3蛋白進行檢測，發(fā)現(xiàn)其陽性率僅有53%。而該項檢查也可出現(xiàn)許多假陽性，如腦炎、腦梗死、一氧化碳中毒、多發(fā)性硬化患者，也可出現(xiàn)腦脊液14-3-3蛋白陽性[10]。本研究中，在17例擬診sCJD患者中，腦脊液14-3-3蛋白的陽性率為70%，在已死亡患者中的陽性率為66.7%，與近期報道相仿。

近年來，顱腦MRI檢查在sCJD診斷的地位逐漸提高，主要表現(xiàn)為DWI或FLAIR像異常信號，其特征性病變表現(xiàn)為基底節(jié)病變、大腦皮質病變、丘腦內側病變（圖2）。國外文獻報道，顱腦MRI在sCJD患者中的敏感性及特異性高達70%～95%和80%～100%[11-13]。國內張家堂等[14]回顧性研究13例sCJD患者的顱腦MRI，發(fā)現(xiàn)DWI異常信號對于sCJD診斷的敏感性為100%，特異性為81.3%，高于腦電圖PSD以及腦脊液14-3-3蛋白。但本研究中，顱腦MRI DWI像上皮層“綢帶征”的陽性率僅為75%左右，尾狀核和/或殼核異常信號的陽性率為58.8%。原因有可能為部分患者檢查時間為病程晚期，神經元細胞脫失，膠質纖維增生，造成異?？张轀p少，水分子細胞內隔室化效應減弱導致DWI異常信號消失[15]。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，sCJD患者多數為中老年發(fā)?。皇装l(fā)癥狀多為行走不穩(wěn)、記憶力減退，無特異性；腦電圖三相波及顱腦磁共振DWI像異常信號在sCJD患者中出現(xiàn)的幾率較高，而腦脊液14-3-3蛋白的敏感性較低。sCJD是引起快速進展性癡呆的常見病因，癥狀出現(xiàn)后的生存期限約為平均1年。

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Clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.

WU Xuan,LIN Aiyu,LI Zhiwen,WANG Zhiqiang,WANG Ning.Department of neurology,the first affiliated hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China. Tel：0591-87981716.

Objective We characterized the clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease（sCJD）in or?der to diagnose it at the early stage.Methods Seventeen patients with sCJD were enrolled in the study.The clinical data, symptoms at the early stage,result of auxiliary examinations and survival time were analyzed.Results The ratio of male to female was 1:1.83 and the average age of onset was 60±8.8 years old.Most of them presented with walking unstable（82.4%）and hypomnesia(64.7%)as the initial symptom.The occurrence rate was 82.4%,76.5%and 58.8%for myoclo?nus,colored-ribbon-shaped high signals in cerebral cortex and high signals in basal ganglia of MRI.Periodic synchro?nous discharge(PSD)of electroencephalography(EEG)was seen in 82.4%cases,while cerebrospinal fluid analysis re?vealed positive results for 14-3-3 protein in 70%cases.Twelve patients had been dead in our study.The median surviv?al time was 12±7.7 months.Conclusions sCJD is more frequently occurred in mid-aged and older without specific symp?toms in early stage and positive rate of high signals in cerebral cortex of MRI and PSD of EEG is high.

Creutzfeldt-Jakob disease prion desease Clinical features

R749.1

A

2016-10-28）

（責任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.007

☆ 國家臨床重點?？平ㄔO項目經費資助（編號：2012-GJCZD）；福建省科技計劃重點項目（編號：2014Y0022）

* 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科（福州350005）

（Email：ningwang@mail.fjmu.edu.cn）