左乙拉西坦添加治療學(xué)齡期難治性癲癇患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量的影響

馬小云李昭王雪君冶建軍馬永萍李瀛

·論 著·

左乙拉西坦添加治療學(xué)齡期難治性癲癇患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量的影響

馬小云*李昭*王雪君*冶建軍*馬永萍*李瀛△

目的 觀察并探討左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)添加治療對學(xué)齡期難治性癲癇(refractory epilep?sy,RE)患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量的影響。方法 入選2013年6月至2015年12月收治的55例RE兒童為研究對象，所有患兒在繼續(xù)原有治療方案基礎(chǔ)上行LEV添加治療16周，起始劑量8～10 mg/(kg·d)，逐步加量至50 mg/ (kg·d)，達(dá)標(biāo)后維持劑量30 mg/(kg·d)，期間記錄藥物不良反應(yīng)，治療結(jié)束后判定臨床療效，采用韋氏兒童智力量表評價患兒認(rèn)知功能，采用兒童癲癇生活質(zhì)量量表評價生活質(zhì)量改變。結(jié)果 患兒治療后癲癇平均發(fā)作次數(shù)(3.8±1.3 vs.6.6±2.3)次/月較入組前明顯下降(P＜0.05)。治療后臨床控制率、顯效率、有效率、無效率分別為9.1%、36.4%、43.6%、10.9%，總體有效率為89.1%?；純褐委熀骔ISC-CR智力評價中算術(shù)(10.9±2.6 vs.9.2±2.1)、填圖評分(15.1±3.9 vs.13.8±3.3)較治療前顯著提高(P＜0.05)?；純褐委熀驫OLCE評價中生活質(zhì)量總分(65.7±5.7 vs.62.8±4.9)及認(rèn)知功能(60.0±5.7 vs.57.4±6.2)、社會功能(65.0±6.3 vs.62.5±5.5)評分顯著高于治療前(P＜0.05)。服藥期間，患兒頭暈、乏力、嗜睡、易激惹、欣快感、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率分別為12.7%、9.1%、20.0%、5.5%、3.6%、3.6%；16周服藥保留率96.4%。結(jié)論 LEV添加治療能顯著減少RE患兒癲癇發(fā)作次數(shù)，并有助于改善患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量，但應(yīng)注意LEV對精神行為的影響。

難治性癲癇 兒童 左乙拉西坦 認(rèn)知功能 生活質(zhì)量

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電所引起的短暫性大腦功能障礙性疾病。兒童是癲癇的高發(fā)人群，經(jīng)正規(guī)抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療后，仍有20%～30%的患兒出現(xiàn)AEDs耐藥而治療無效，成為難治性癲癇(refractory epilepsy，RE)[1]。長期癲癇發(fā)作可導(dǎo)致患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)性改變，損害認(rèn)知功能，影響生活質(zhì)量。左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)是一種新型廣譜抗癲癇藥物，具有良好的藥理學(xué)特性，研究報道LEV作為添加藥物治療兒童RE有較好療效與臨床安全性[2]，但目前對LEV添加治療后對患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量的影響報道較少，本文對學(xué)齡期RE患兒添加LEV治療后的效果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選2013年6月～2015年12月青海省婦女兒童醫(yī)院收治的55例RE兒童為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①6歲＜年齡＜14歲；②入組前經(jīng)臨床和腦電圖確診，診斷依據(jù)2001年《國際癲癇聯(lián)盟對癲癇及癲癇綜合征分類的新建議》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)；③應(yīng)用2種以上抗癲癇藥物1年以上且入組前每月癲癇發(fā)作3次以上；④簽訂治療知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦占位性病變或血管畸形者；②癲癇家族史患者，③既往服用LEV者、精神障礙者。最終納入男性31例，女性24例，年齡6～13歲，平均（9.8±2.1）歲；病程2～9年，平均（4.1±1.2）年；入組前1個月發(fā)作次數(shù)5～10次，平均(6.6±2.3)次，簡單部分性發(fā)作11例(感覺性與運動性各6例)、復(fù)雜部分性發(fā)作16例(運動性10例、感覺性6例)、部分性繼發(fā)全面性發(fā)作21例(部分性發(fā)作繼發(fā)強直陣攣14例、繼發(fā)肌陣攣發(fā)作7例)、無法判定分類7例；入組前服藥卡馬西平+托吡酯15例、卡馬西平+拉莫三嗪10例、丙戊酸鈉+拉莫三嗪10例、丙戊酸鈉+卡馬西平9例、丙戊酸鈉+托吡酯8例、托吡酯+拉莫三嗪3例。所有患者家屬均簽署知情同意書，研究方案提交醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方案所有患兒在原有治療方案基礎(chǔ)上(0.25 g/片，比利時優(yōu)時比公司，注冊證號H20110409)添加LEV治療16周。添加方案為：10歲以下LEV起始劑量8 mg/(kg·d)，10歲以上起始劑量10 mg/(kg·d)，每日分兩次口服，每周逐步加量10 mg/(kg·d)，最大加至50 mg/(kg·d)，達(dá)標(biāo)后維持劑量30 mg/(kg·d)，總療程16周。

1.3 評價指標(biāo)癲癇療效與藥物不良反應(yīng)：以入組治療前1個月癲癇發(fā)作次數(shù)作為基線，以治療結(jié)束后前推1個月內(nèi)發(fā)作次數(shù)與基線數(shù)據(jù)比較進(jìn)行療效判定。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1]：控制：發(fā)作次數(shù)減少100%；顯效：發(fā)作次數(shù)減少75%～99%；有效：發(fā)作次數(shù)減少50%～75%；無效：發(fā)作次數(shù)減少不足50%?？傆行Ю龜?shù)=控制+顯效+有效。治療中觀察和記錄有無肝腎功能異常及精神異常等抗癲癇藥不良反應(yīng)。

認(rèn)知功能評價：采用韋氏兒童智力量表中國修定版(Wechsler intelligence scale for children re?vised in China，WISC-CR）[4]對患兒治療前后認(rèn)知功能進(jìn)行評價，該量表言語分量表和操作分量表兩個測試部分，言語分量表含知識、分類、算術(shù)、詞匯、領(lǐng)悟、背數(shù)等6項，操作分量表含填圖、圖片排列、積木、拼圖、譯碼、迷津等6項，將各項目評分結(jié)果輸入惠城測試系統(tǒng)，計算最終3中合成分?jǐn)?shù)，即言語智商(verbal intelligence quotient,VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient,PIQ)和全量表智商(full scale intelligence quotient,FIQ)，分值越高，表示認(rèn)知功能越好。

生活質(zhì)量評價：采用兒童癲癇生活質(zhì)量量表(qualityof life in children with epilepsy,QOLCE)[5]對患兒治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評定，該量表含身體狀況、認(rèn)知功能、情緒狀況、社會功能、行為問題、自評健康及自評生活質(zhì)量7個評價維度76個評價問題，每個評價維度按照百分制評分，生活質(zhì)量總分為7個評價維度平均分，分值越高，表示生活質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，經(jīng)檢驗研究中定量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，定量數(shù)據(jù)用±s)表示，組間定量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，臨床療效構(gòu)成及總體有效率比較采用Kcrus?kal-Wallis秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 癲癇療效55例患兒評價前一個月癲癇平均發(fā)作次數(shù)較入組前（3.8±1.3 vs.6.6±2.3）次/月明顯下降（t=7.860，P＜0.001）。治療16周后，臨床控制率、顯效率、有效率、無效率分別為9.1%（5例）、36.4%（20例）、43.6%（24例）、10.9%（6例），總體有效率為89.1%（49例）。不同癲癇發(fā)作類型患兒治療后臨床療效構(gòu)成(Z=0.107，P=0.991)與總體有效率（χ2=0.710，P=0.871）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

2.2 認(rèn)知功能變化治療結(jié)束后，患兒WISC-CR智力評價中VIQ、PIQ、FIQ均較治療前提高，治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。分量表評價中算術(shù)、填圖評分較治療前顯著提高（P＜0.05），其余分量表評分無明顯差異（P＞0.05）（見表2）。

2.3 生活質(zhì)量變化治療結(jié)束后，患兒QOLCE評價中生活質(zhì)量總分及認(rèn)知功能、社會功能維度評分顯著高于治療前（P＜0.05），其余分項評分無明顯差異（P＞0.05）（見表3）。2.4藥物不良反應(yīng)服藥期間，患兒頭暈、乏力、嗜睡、易激惹、欣快感、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率分別為12.7%（7例）、9.1%（5例）、20.0%（11例）、5.5%（3例）、3.6%（2例）、3.6%（2例）。截至評價時，有2例患兒服藥中期因無法耐受精神行為異常而退出服藥，16周藥物保留率96.4%。

表1 不同癲癇發(fā)作類型患兒臨床療效比較[n(%)]

表2 患兒治療前后WISC-CR全量表評分與各量表評分變化

表3 患兒治療前后QOLCE評分變化

3 討論

RE對患兒認(rèn)知功能、生活質(zhì)量的影響。RE的發(fā)生與患者體內(nèi)多藥耐藥基因蛋白（MDR）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）和主穹隆蛋白（MVP）的過度表達(dá)有關(guān)[6]，尤其MVP的過度表達(dá)可將AEDs從腦細(xì)胞內(nèi)泵到胞外，降低腦內(nèi)藥物濃度，產(chǎn)生耐藥性[7]。癲癇長期發(fā)作可導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元功能紊亂，發(fā)作時伴發(fā)的低氧血癥、高碳酸血癥、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性升高和結(jié)構(gòu)性改變[8]；癲癇可導(dǎo)致患者情感行為異常，反應(yīng)水平、學(xué)習(xí)和記憶能力下降[9]。學(xué)齡期RE患兒是癲癇的一類特殊群體，患兒正處于智力發(fā)育的黃金期和生長發(fā)育的重要階段，疾病對認(rèn)知功能的影響更為顯著。

LEV的作用機制及療效。LEV是吡咯烷酮衍生物的鏡像異構(gòu)體，不通過增強γ-氨基丁酸（γ-GABA）轉(zhuǎn)氨酶或谷氨酸脫羧酶活性來阻斷電壓依賴性Na+通道或抑制T型Ca2+通道來抗癲癇，而是通過與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2A（SV2A）結(jié)合，抑制囊泡內(nèi)神經(jīng)元突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷與神經(jīng)末梢突觸前膜蛋白的結(jié)合，達(dá)到控制神經(jīng)元異常放電傳導(dǎo)的作用[10]；LEV能通過解除負(fù)性變構(gòu)劑對GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元回路的抑制，間接增強中樞抑制作用[11]。Meta分析顯示，LEV添加治療可改善AEDs療效,且不增加患者因神經(jīng)系統(tǒng)疾患死亡的風(fēng)險[12]；本研究亦表明，在采用LEV添加治療16周后，RE患兒治療后癲癇月平均發(fā)作次數(shù)顯著下降，且對各種發(fā)作類型癲癇均表現(xiàn)出較好的療效，各型癲癇療效構(gòu)成無顯著性差異。

LEV能提高患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量。研究表明癲癇患兒認(rèn)知功能均顯著低于同齡正常兒[13]。本研究采用采用WISC-CR量表評價患兒智商變化，結(jié)果顯示在癇樣放電得到有效控制后，患兒VIQ、PIQ、FIQ均較治療提高，而算術(shù)、填圖評分則顯著提高，筆者分析這很可能與癲癇發(fā)作次數(shù)減少后，患兒的注意力、記憶力中樞功能得以恢復(fù)有關(guān)。動物實驗表明，LEV能上調(diào)大鼠海馬組織中神經(jīng)突觸素信使核糖核酸（SYNmRNA）的表達(dá)來改善癲癇大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[14]。LEV較丙戊酸鈉能明顯提高成人癲癇患者蒙特利爾認(rèn)知功能評分，縮短神經(jīng)電生理P300電位潛伏期，降低抑郁和焦慮評分[15]。上述結(jié)果從不同角度較好佐證了LEV添加對RE患兒認(rèn)知功能的改善。對RE患兒的治療，既要控制發(fā)作次數(shù)，又要兼顧身體、心理、行為和社會等方面的良好適應(yīng)狀態(tài)。本研究采用QOLCE量表評價患兒治療前后生活質(zhì)量的變化，結(jié)果表明患兒治療后生活質(zhì)量總分及認(rèn)知功能、社會功能維度評分較治療前顯著改善。癲癇發(fā)作次數(shù)的減少、認(rèn)知功能的提高本身即有助于改善患兒的生活質(zhì)量；癲癇控制后，語言表達(dá)水平、注意力改善更有助于患兒接觸心理壓力，樹立自信心，更積極的參加社交活動，進(jìn)而改善自身社會功能。

藥物不良反應(yīng)與保留率。本結(jié)果顯示，LEV添加治療RE患兒16周保留率為96.4%，2例退出患兒主要系難以耐受的精神行為異常。文獻(xiàn)報道[16]，3%～8%的RE兒童服用LEV后會出現(xiàn)為煩躁、易激惹、疲勞等精神行為異常。研究中觀察到的頭暈、乏力、嗜睡等亦系常規(guī)AEDs常見不良反應(yīng)，難以區(qū)分是否由LEV直接導(dǎo)致；但若患兒服藥后出現(xiàn)明顯精神行為改變，在減量后仍不見好轉(zhuǎn)或耐受跡象，則需立即停藥，避免可能帶來的副作用。

綜上所述，LEV添加治療對各型學(xué)齡期RE患兒均表現(xiàn)較好的臨床療效，并有助于改善患兒認(rèn)知功能與生活質(zhì)量，但治療中應(yīng)注意LEV對精神行為的影響。本研究屬單中心治療前后自身對照研究，樣本量積累過少，且受倫理學(xué)影響，研究設(shè)計無法開展隨機對照研究，今后研究中尤其是LEV對精神行為的影響仍需進(jìn)一步觀察。

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Influence of Levetiracetam adjunctive therapy on cognitive function and life quality in school-age childrenwith refractory epilepsy.

MA Xiaoyun,LI Zhao,WANG Xuejun,YE Jianjun,MA Shuiping,LI Ying.Qinghai Women's and Children's Hospital,Obstetrics-gynecology,Xining 810000,China.Tel:0971-616200.

Objective To examine the influence of LEV adjunctive treatment on cognitive function and life quality in RE school-age children.Methods Fifty-five cases of RE children were selected from our hospital from June 2013 to December 2015.Based on original treatment all children were added with LEV treatment for 16 weeks.The initial dose was 8～10 mg/(kg·d),and gradually increased to 50 mg/(kg·d).maintenance dose was 30 mg/(kg·d).Adverse drug reac?tions were recorded and clinical efficacies were determined after treatment.Wechsler Intelligence Scale for Children re?vised in China(WISC-CR)and quality of life in children with epilepsy(QOLCE)was used to evaluate children’s cogni?tive function and children’s life quality,respectvely.Results Average epilepsy attack frequencies after treatment(3.8± 1.3 vs.6.6±2.3)times/month decreased significantly compared with before treatment(P＜0.05).Clinical control ratio,ex?cellent ratio,effective ratio and ineffective ratio after treatment were 9.1%,36.4%,43.6%,36.4%respectively and totaleffective ratio was 89.1%.The arithmetic score(10.9±2.6 vs.9.2±2.1)and mapping score(15.1±3.9 vs.13.8±3.3)in WISC-CR evaluation increased significantly(P＜0.05).Life quality score(65.7±5.7 vs.62.8±4.9),cognitive function score(60.0±5.7 vs.57.4±6.2)and social function score(65.0±6.3 vs.62.5±5.5)after treatment in QOLCE evaluation in?creased significantly(P＜0.05).During medication,the incidences of dizziness,fatigue,lethargy,irritability,euphoria and transient aminotransferase elevation were 12.7%,9.1%,20.0%,9.1%,3.6%and 3.6%respectively.Sixteen week medica?tion retention rate was 96.4%.Conclusion LEV adjunctive treatment can significantly reduce epilepsy attacks and im?prove cognitive function and life quality in RE children,but attention should be paid to LEV's influence on mental behavior.

Refractory epilepsy Children Levetiracetam Cognitive function Life quality

R743

A

2016-07-08）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.006

☆ 青海大學(xué)附屬醫(yī)院中青年科研項目（編號：2014-QYY-16）；衛(wèi)生計生科研計劃項目（編號：ASRF-2015-19）；自然科學(xué)基金項目（編號：812166）

* 青海省婦女兒童醫(yī)院（青海 810000）

△海口市人民醫(yī)院

E-mail:mxyhzu@126.com）