阿托伐他汀對(duì)不同嚴(yán)重程度ARDS患者28天病死率及HMGB1的影響研究

林天來　李才輝　魏思燦　楊雄志　陳偉文　于凱

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀對(duì)不同嚴(yán)重程度ARDS患者28 d病死率及HMGB1的影響。 方法 方便選取2015年12月—2017年11月在該院ICU住院的ARDS患者120例，按照2011年德國(guó)柏林ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為輕度、中度、重度3組，每組40例，按照隨機(jī)數(shù)字方法將各組ARDS患者分為對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組，各20例。所有對(duì)照組患者均施以常規(guī)方法治療，實(shí)驗(yàn)組均施以口服或鼻飼阿托伐他汀治療，觀察3組患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡當(dāng)天急性生理與慢性健康（APACH Ⅱ）評(píng)分、血清HBMB1水平含量。結(jié)果 3組ARDS患者中的對(duì)照組在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡當(dāng)天的血清HBMB1水平含量不斷上升，而實(shí)驗(yàn)組的血清HBMB1水平含量則不斷下降；3組ARDS患者中的對(duì)照組患者死亡當(dāng)天的APACH Ⅱ評(píng)分分別為（75.92±4.13）分、（79.64±5.07）分與（97.91±6.42）分，明顯高于實(shí)驗(yàn)組的（45.08±0.92）分、（39.29±1.07）分與（30.21±0.98）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=32.596、34.825、46.619，P=0.000）。結(jié)論 阿托伐他可明顯降低不同嚴(yán)重程度ARDS患者HMGB1水平，對(duì)患者具有重要作用，具有較高的臨床推廣價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他??；不同嚴(yán)重程度；急性呼吸窘迫綜合征；28 d病死率；血清HMGB1

[中圖分類號(hào)] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）05（b）-0001-03

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the effect of Atto vastatin on the fatality rate of 28 days and HMGB1 in patients with different severity of ARDS. Methods 120 ARDS patients with ICU in this hospital from December 2015 to November 2017 were convenient selected. According to the diagnostic criteria of ARDS in Berlin， Germany in 2011， the patients in each group were divided into three groups： mild， moderate and severe， with 40 cases in each group. The patients in each group were randomly divided into two groups： control group and experimental group. All the patients in the control group were treated with routine therapy， and the experimental group were treated with either oral or nasal feeding of Atto vastatin. The APACH II scores and serum HBMB1 levels were observed in the three groups of patients at the time of admission on days 1， 3， 5， 7， 14， 21， and 28 of the ICU， on the death day of the death patients. Results The levels of serum HBMB1 in the control group of the three groups of patients with ARDS increased on the day of death on the 1 st， 3 th， 5 th， 7 th， 14 th， 21 st， and 28 th day of ICU admission， while the levels of serum HBMB1 in the experimental group decreased continuously. The APACH II scores on the day of death in the three groups of ARDS patients were （75.92±4.13） points， （79.64±5.07） points and （97.91±6.42） points， which were significantly higher than those of the experimental group （45.08±0.92）points. The scores were （39.29±1.07） points and （30.21±0.98） points， and the differences were statistically significant （t=32.596， 34.825， 46.619， P=0.000）. Conclusion Atorvastat can significantly reduce the level of HMGB1 in patients with different severity of ARDS. It plays an important role in patients and has a high clinical value.

[Key words] Atorvastatin； Severity； Acute respiratory distress syndrome； 28-day mortality； Serum HMGB1

急性肺損傷（ALI）與急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是由于彌漫性肺泡-毛細(xì)血管損傷導(dǎo)致的非心源性水腫和炎癥為病理特征的急性呼吸衰竭，ARDS是ALI的嚴(yán)重階段。ARDS是一種常見危重癥，病死率極高[1]。肺泡-毛細(xì)血管膜損傷是ARDS肺內(nèi)病變形成的基礎(chǔ)，肺泡-毛細(xì)血管損傷最重要的原因在于感染或非感染性炎癥反應(yīng)所引起的繼發(fā)性損傷。阻斷或減輕炎癥反應(yīng)可對(duì)ARDS的病情發(fā)展起到有利的作用[2]。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，依據(jù)近期研究表明他汀類藥物同時(shí)具有免疫抑制作用，能減弱炎癥反應(yīng)[3]。該文將重點(diǎn)探討2015年12月—2017年11月在該院ICU住院的ARDS患者120例的28 d病死率及HMGB1水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取在該院ICU住院的ARDS患者120例，按照2011年德國(guó)柏林ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為輕度、中度、重度3組。輕度組40例，男19例，女21例，年齡為42～56歲，平均年齡為（49.1±4.8）歲；中度組40例，男18例，女22例，年齡為43～57歲，平均年齡為（50.2±4.9）歲；重度組40例，男17例，女23例，年齡為44～57歲，平均年齡為（50.3±5.1）歲，同時(shí)按照數(shù)字隨機(jī)的方法將各組ARDS患者分為對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組，各20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已知臨床發(fā)病或呼吸癥狀新發(fā)或加重后1周內(nèi)；②X線或CT掃描示雙肺致密影，并且胸腔積液、肺葉/肺塌陷或結(jié)節(jié)不能完全解釋；③無法用心力衰竭或液體超負(fù)荷完全解釋的呼吸衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在免疫缺陷或惡性腫瘤疾??；②入院前正在接受免疫抑制治療；③存在嚴(yán)重的合并癥；④近3個(gè)月內(nèi)使用他汀類藥物。該實(shí)驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

所有對(duì)照組患者均施以常規(guī)治療，需使用呼吸機(jī)者采用低潮氣量的肺保護(hù)性通氣（VT4-6 mL/kg），存在嚴(yán)重低氧血癥時(shí)給予高呼氣末正壓。

所有實(shí)驗(yàn)組患者均施以口服或鼻飼阿托伐他?。▏?guó)藥準(zhǔn)字J20120050，2012-10-08）治療，起始劑量為1次/d，10 mg/次，間隔4周進(jìn)行劑量調(diào)整，最大劑量為1次/d，80 mg/次。

告知患者晨起空腹，分別抽取其3 mL靜脈血，血液標(biāo)本分離血清后于-80℃保存待檢，使用ELISA法對(duì)患者的血清HBMB1水平含量進(jìn)行測(cè)評(píng)。

1.3 觀察指標(biāo)

①3組患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡當(dāng)天的APACH Ⅱ評(píng)分。②3組患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡當(dāng)天的血清HBMB1水平含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

將所收集到的數(shù)據(jù)納入SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡當(dāng)天的APACH Ⅱ評(píng)分

對(duì)照組患者的APACH Ⅱ評(píng)分不斷升高，而實(shí)驗(yàn)組的APACH Ⅱ評(píng)分則不斷下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 3組患者在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡當(dāng)天的血清HBMB1水平含量

對(duì)照組在入住ICU第1、3、5、7、14、21、28天、死亡患者死亡當(dāng)天的血清HBMB1水平含量不斷上升，而實(shí)驗(yàn)組的血清HBMB1水平含量則不斷下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

高遷移率組蛋白B1是一種晚期炎癥介質(zhì)，生理狀態(tài)下不存在于細(xì)胞外，在膿毒癥、創(chuàng)傷、急性肺損傷等疾病狀態(tài)下，HMGB1可釋放到細(xì)胞外介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[4-6]。HMGB1可通過CXCR4、CPKc、TLR3、RAGE等多條信號(hào)通路，增強(qiáng)細(xì)胞遷移、激活炎癥反應(yīng)，對(duì)機(jī)體各器官包括腦、肺、腸、關(guān)節(jié)、心臟等產(chǎn)生損害[7-8]。依據(jù)相關(guān)研究證實(shí)，血漿及肺間質(zhì)上皮的HMGB1在脂多糖誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型中明顯升高，而抗HMGB1抗體能夠減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷。通過大量研究表明，HMGB1在ARDS發(fā)生發(fā)展中扮演著非常重要的角色[9]。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，常被用于高膽固醇血癥的治療，然而近期有研究表明他汀類藥物同時(shí)具有免疫抑制作用，能減弱炎癥反應(yīng)[10]。Jacobson等[11]的研究顯示，他汀類藥物可抑制ARDS小鼠的肺損傷。有研究顯示，在吸入脂多糖誘導(dǎo)的ARDS實(shí)驗(yàn)者中，他汀可減弱肺和全身炎癥反應(yīng)[12]。正是依據(jù)上述特點(diǎn)，阿托伐他汀對(duì)于嚴(yán)重程度越重的ARDS患者，其28 d死亡率下降明顯，并且可明顯降低不同嚴(yán)重程度ARDS患者HMGB1水平，因而能夠起到良好的治療作用[13]。依據(jù)李艷艷[14]關(guān)于阿托伐他汀鈣對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者血漿S100B、HMGB1水平及預(yù)后的影響的研究結(jié)果可知，通過對(duì)患者服用阿托伐他汀，患者入院7 d后的HMGB1水平含量為（9.51±18.44）pg/L，與該研究重度組的（13.27±1.61）pg/L的結(jié)果相似，主要原因在于當(dāng)患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征癥狀后，患者所有細(xì)胞內(nèi)HMGB1均迅速消失，而服用阿托伐他汀后，其HMGB1水平將會(huì)不斷上升。

綜上所述，若想有效的擴(kuò)大該實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，則需要擴(kuò)充研究樣本容量，同時(shí)若想進(jìn)一步的觀察阿托伐他汀對(duì)不同嚴(yán)重程度ARDS患者28 d病死率及HMGB1的影響，則需要采取不同劑量的藥物實(shí)驗(yàn)，如此才能夠獲得準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李馨欣，楊俊，楊簡(jiǎn)，等.阿托伐他汀對(duì)HMGB1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞激活的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2013，21（3）：193-197.

[2] 張琳琳，劉艷茹.慢阻肺急性加重期患者血清HMGB1的變化及臨床意義[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（33）：71-72.

[3] 邱立國(guó).全憑靜脈麻醉下麻醉深度對(duì)中老年患者術(shù)后認(rèn)知功能及HMGB1和IL-1β的影響[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017， 15（24）：37-39.

[4] 孫杰，張小坤.不同途徑給予氨溴索對(duì)ARDS患者炎癥反應(yīng)水平及疾病嚴(yán)重程度的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016， 37（9）：1083-1087.

[5] 邵伯云.重癥肺炎并發(fā)ARDS患者血清高遷移率族蛋白B1水平及其與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系[J].中國(guó)臨床研究，2015， 28（2）：167-169.

[6] 杜文秀，李艷艷，史路遙，等.阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦梗死患者血漿S100B和高遷移率族蛋白1水平的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（9）：938-942.

[7] 孟祥娟，許靜，程愛娟.急性冠脈綜合征患者血清高遷移率族蛋白B1的表達(dá)及阿托伐他汀干預(yù)治療的影響[J].天津醫(yī)藥，2016，44（4）：497-500.

[8] 張立，黃旌，李蒙.急性腦梗死患者康復(fù)期應(yīng)用普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀輔助治療對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（11）：1160-1163.

[9] 任宏生，丁敏，馬海紅，等.阿托伐他汀聯(lián)合低分子肝素對(duì)膿毒癥大鼠炎癥反應(yīng)及肺臟的保護(hù)作用[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2016，28（5）：427-432.

[10] 李科，王國(guó)興.血管外肺水指數(shù)和血漿腦鈉肽的動(dòng)態(tài)變化值對(duì)ARDS患者短期預(yù)后的影響和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（16）：1582-1586.

[11] Jacobson T A. The safety of aggressive statin therapy： how much can low-density lipoprotein cholesterol be lowered[J]. Mayo Clinic Proceedings， 2006， 81（9）：1225-1231.

[12] 張朝貴，姜雄，劉盛君.烏司他丁對(duì)ARDS患者氧合指數(shù)和病死率的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2011，22（16）：8-10.

[13] 李強(qiáng)，華梅，李鳴，等.強(qiáng)化他汀治療對(duì)腦梗死患者血清HMGB1IL-17A和S-100A12水平的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病，2016，33（2）：109-112.

[14] 李艷艷. 阿托伐他汀鈣對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者血漿S100B、HMGB1水平及預(yù)后的影響[D]. 蘇州：蘇州大學(xué)， 2015.

（收稿日期：2018-02-10）