新型輔料開(kāi)發(fā)和應(yīng)用考慮要點(diǎn)

文/何仲貴

一、新型輔料的開(kāi)發(fā)途徑

新型輔料的開(kāi)發(fā)途徑可分為三類[1]：

一是開(kāi)發(fā)新的化合物或?qū)υ休o料進(jìn)行化學(xué)修飾。新化合物輔料中很多是高分子聚合物，如聚乙二醇、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮等，通過(guò)改變這些聚合物的聚合度可獲得一系列的新化合物輔料。如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA），主要用于制備微球、納米球和植入劑，通過(guò)改變其組成、分子量及粒徑等因素可調(diào)控藥物的釋放模式、滿足不同制劑的需求。此外，還可對(duì)原有輔料進(jìn)行化學(xué)修飾獲得新型輔料，如羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD），是環(huán)糊精與1,2-環(huán)氧丙烷縮合而成的產(chǎn)物，具有更高的水溶性，可顯著地增加難溶性藥物的溶解性、口服生物利用度。

二是對(duì)原有輔料進(jìn)行物理修飾。物理修飾可改變單個(gè)輔料顆粒的性質(zhì)，同時(shí)也輕微改變亞顆粒的性質(zhì)，如多晶型的改變。如流動(dòng)性較差的一水合-α-乳糖，經(jīng)噴霧干燥處理后，獲得的一水合-α-乳糖球形顆粒（FlowLac?100）具有良好的流動(dòng)性以及可壓性，可用于直接壓片；Starch 1500?是預(yù)膠化淀粉與天然淀粉的混合物，不僅具有黏合和崩解的雙重作用，還具有良好的流動(dòng)性，可用于直接壓片。

三是共處理輔料，新興與20世紀(jì)80年代，是將兩種或多種輔料通過(guò)共同干燥、噴霧干燥、快速干燥或共同結(jié)晶等預(yù)混操作混合，使輔料在亞顆粒狀態(tài)反應(yīng)，產(chǎn)生功能協(xié)同作用，同時(shí)掩蓋單個(gè)輔料的不足之處，還可以降低輔料用量，是可以根據(jù)制劑的需求而“度身定制”的輔料。共處理輔料主要分為兩大類，一類是適于生產(chǎn)固體制劑的輔料，可作為稀釋劑，緩釋材料等，第二類是用于包衣的預(yù)混劑。

二、安全性

藥物制劑輔料應(yīng)具備在所使用的范圍內(nèi)不顯示藥理作用，過(guò)去傳統(tǒng)的輔料只作為新藥報(bào)批的一部分被批準(zhǔn)，因此輔料的安全性、毒理等研究只限定在被申報(bào)藥物的特定給藥途徑上。但是，藥物制劑工業(yè)的發(fā)展迫切需要研究與開(kāi)發(fā)新型藥用輔料來(lái)滿足其特殊需要，這需要對(duì)新輔料進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前研究。因此近年來(lái)，藥物制造商及國(guó)際輔料協(xié)會(huì)已意識(shí)到需要規(guī)范化新型輔料臨床前研究。2002年FDA批準(zhǔn)了關(guān)于發(fā)展藥用輔料的臨床前研究指導(dǎo)草案，對(duì)規(guī)范化輔料研究與開(kāi)發(fā)起了一定的指導(dǎo)作用。指導(dǎo)草案推薦研發(fā)公司對(duì)新輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)特定給藥途徑需限定輔料安全服用量、最大服用量等，并需對(duì)輔料進(jìn)行14天、14～90天、最長(zhǎng)3個(gè)月的安全測(cè)試，還需進(jìn)行長(zhǎng)毒等試驗(yàn)[2]。對(duì)局部用藥和肺部給藥用輔料還需進(jìn)行至敏性試驗(yàn)。

三、功能性

輔料的功能性指標(biāo)是針對(duì)特定用途制定的，是反映輔料使用功能的關(guān)鍵參數(shù)，是輔料質(zhì)量的核心。一種“多才多藝”的輔料是降低制劑成本的物質(zhì)基礎(chǔ)。例如，傳統(tǒng)工藝制備片劑時(shí)需分別采用制粒、添加崩解劑以及黏合劑的方式賦予壓片前物料良好的流動(dòng)性、崩解性以及可壓性，而某些共處理輔料兼具了上述三種性質(zhì)，可直接用于粉末直壓，大大降低了工藝的復(fù)雜性；磺丁基醚-β-環(huán)糊精，不僅具有更強(qiáng)的增溶作用，還可以增加藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥物的保質(zhì)期，降低了運(yùn)營(yíng)成本。

四、與原料的相容性

在藥品設(shè)計(jì)過(guò)程中，輔料的選擇至關(guān)重要。對(duì)于輔料及其在處方中的用量選擇，不僅基于它們的功能性，更重要的是要考慮藥物與輔料之間的相容性。所謂的不相容性，可以定義為藥物與處方中一種或多種輔料發(fā)生不良相互作用，從而導(dǎo)致制劑在物理、化學(xué)、微生物學(xué)或治療性質(zhì)方面的改變。例如，硬脂酸鎂的鎂離子可通過(guò)螯合作用加速福辛普利降解，另外，由于硬脂酸鎂呈堿性，還可能會(huì)加速堿敏感藥物的降解；微晶纖維素具有吸濕性，會(huì)增加藥物的水解速率，并可與其殘留雜質(zhì)葡萄糖發(fā)生美拉德反應(yīng)；淀粉中末端的醛基會(huì)與肼屈嗪的肼基反應(yīng)，還可與其殘留雜質(zhì)甲醛反應(yīng)導(dǎo)致其崩解性能減弱；二氧化硅含顯著水平的重金屬雜質(zhì)，會(huì)在一些氧化降解反應(yīng)中起催化劑作用。

因此，在新型輔料開(kāi)發(fā)及應(yīng)用的過(guò)程中，其相容性應(yīng)是一個(gè)著重考慮的點(diǎn)。這樣既有利于擴(kuò)大新輔料適用的藥物、劑型范圍，還可有效地提高制劑的穩(wěn)定性、減少制劑研發(fā)過(guò)程中資源的浪費(fèi)。提高輔料相容性的方法有：改造其化學(xué)結(jié)構(gòu)，掩蔽其潛在反應(yīng)活性集團(tuán)；改變輔料的晶型從而改變其含水量、吸潮能力；優(yōu)化輔料生產(chǎn)工藝，減少其殘留的反應(yīng)活性雜質(zhì)等。

五、市場(chǎng)價(jià)值

藥物制劑的成本主要由輔料、原料藥、包裝材料、制劑設(shè)備以及人工費(fèi)用等構(gòu)成。新型輔料研究和開(kāi)發(fā)需要的時(shí)間較長(zhǎng)，投入資金比較多，尤其是化學(xué)修飾輔料，還要額外進(jìn)行毒性、生物相容性等試驗(yàn)，所需時(shí)間和投入資金更多。因此，雖然新型輔料具有更優(yōu)良的功能性，但是其價(jià)格相比傳統(tǒng)輔料會(huì)更高，進(jìn)而增加藥物制劑的輔料成本。此外，應(yīng)用新型輔料重新開(kāi)發(fā)制劑的成本，如變更工藝、購(gòu)買新制劑設(shè)備、驗(yàn)證藥物穩(wěn)定性以及臨床試驗(yàn)等是由制藥公司承擔(dān)的。因此，只有當(dāng)新型輔料可以降低藥物制劑的其他成本項(xiàng)或者可以為制藥公司創(chuàng)造更大收益的情況下，才有可能獲得制藥公司的青睞，進(jìn)而為輔料研發(fā)公司帶來(lái)經(jīng)濟(jì)收益并推動(dòng)其繼續(xù)開(kāi)發(fā)新輔料。另外，為了確保輔料的市場(chǎng)價(jià)值，輔料公司也可以采取與制藥公司合作的策略共同開(kāi)發(fā)新型輔料，如CyDex與Pfizer公司合作開(kāi)發(fā)了一種用于靜脈輸液的溶劑[2]。

六、藥物候選化合物的發(fā)展趨勢(shì)

藥物制劑處方設(shè)計(jì)過(guò)程實(shí)質(zhì)是依據(jù)藥物特性與劑型要求，篩選與應(yīng)用藥用輔料的過(guò)程。因此，藥物的發(fā)展趨勢(shì)就很大程度上決定了輔料的發(fā)展趨勢(shì)。例如，目前約有40 %上市、80 %在研發(fā)的藥物存在著溶解度的問(wèn)題，因此溶解度增強(qiáng)類輔料具有良好的發(fā)展前進(jìn)，其收益每年約13%的增長(zhǎng)率穩(wěn)步上升[3]。

七、結(jié)語(yǔ)

我國(guó)的藥物制劑水平長(zhǎng)期落后于發(fā)達(dá)國(guó)家，新型藥用輔料是提高我國(guó)藥物制劑質(zhì)量和生產(chǎn)技術(shù)水平的關(guān)鍵組成部分。研究、開(kāi)發(fā)、應(yīng)用新型藥用輔料需要從其安全性、相容性、功能性等諸多方面考慮。另外，還需加速培養(yǎng)藥用輔料研發(fā)人才、加強(qiáng)輔料研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)、規(guī)范藥用輔料評(píng)價(jià)、審批及生產(chǎn)過(guò)程。只有這樣，才將新型藥用輔料與新藥的研究與開(kāi)發(fā)有機(jī)結(jié)合起來(lái)，改善我國(guó)藥物制劑落后于國(guó)外的現(xiàn)狀。

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